Revista Farmabiotec Número 6

44 farmaBIOTEC #6 #6 farmaBIOTEC 45 por vía intravenosa. Esto permite que el sistema inmunoló- gico del paciente funcione correctamente y pueda combatir las infecciones de manera efectiva. Strimvelis fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos en 2016 y se con- sidera el primer medicamento de terapia ex vivo aprobado en el mundo. Zynteglo fue aprobado como medicamento por la EMA en 2021 y por la FDA en 2022 para el tratamiento de la beta-ta- lasemia en pacientes que no son elegibles para un trasplante de médula ósea. AL igual que Strimvelis, este medicamento se genera tomando células madre hematopoyéticas de lamédula ósea del paciente o de sangre movilizada y modificándolas con un vector lentiviral que porta el gen terapéutico, en este caso el gen que codifica la beta-globina. Los resultados del estudio clínico que dieron lugar a la aprobación de Zynteglo mostraron un aumento significativo de los niveles de hemog- lobina y una reducción de la dependencia de transfusiones de los pacientes. Además, el tratamiento fue bien tolerado y no se observaron efectos secundarios graves relacionados con el tratamiento. Libmeldy es un medicamento de terapia génica ex vivo que se utiliza para tratar niños con leucodistrofia metacromá- tica (LDM), y que fue aprobado por la EMA en diciembre de 2020. La LDM es un trastorno hereditario raro en el que hay una mutación en el gen arilsulfatasa A (ARSA). También se genera modificando genéticamente células madre hematopo- yéticas con un vector lentiviral que porta el gen terapéutico, en este caso ARSA, con objeto de las células corregidas actúen como caballo de Troya (o vectores vivos) para hacer llegar al sistema nervioso la proteína que les falta (ARSA). Los datos de los ensayos clínicos mostraron datos espectaculares, con curas completas de niños con LDM severo que no tenían nin- guna opción terapéutica. Estos resultados han llevado a que Libmeldi destrone a Zolgensma como el medicamento más caro del mundo con un coste aproximado de 2,7 millones euros. Skysona es ultimo medicamento de terapia génica ex vivo para el tratamiento de una EERR (la adrenoleucodistrofia cerebral) que ha sido aprobado para su comercialización en Europa (2021) y EEUU (2022). También se genera mediante modificación genética de células madre hematopoyéticas del paciente con un vector lentiviral que porta el gen terapéutico que, en el gen ALDP , el gen deficitario en la adrenoleucodis- trofia cerebral. EL objetivo también el de utilizar las células corregidas como caballos de Troya (o vectores vivos) para hacer llegar al sistema nervioso la proteína deficitaria, en este caso ALDP. Los resultados de los ensayos clínicos mostraron que, después de dos años del tratamiento, el 90% de los niños tratados no mostraron signos de daño nervioso importante (pérdida de la capacidad para hablar, pérdida de la capacidad para alimentarse, dependencia de silla de ruedas, ceguera o incontinencia), mientras que esta cifra bajó al 29% en un grupo similar de niños no tratados. Además, se ha mostrado evidencia de beneficio continuo hasta 8 años después del tratamiento. Si bien todos estos medicamentos de terapia génica ex vivo corresponden a tratamientos de enfermedades monogénicas, se han desarrollado también otro tipo de medicamentos aná- logos para el tratamiento del cáncer. Entre ellos se ha abierto una gran expectativa las terapias con células del sistema inmune modificadas genéticamente, por ejemplo, con células CAR-T, las cuales están facilitando el rescate de pacientes con determinadas leucemias y linfomas de muy mal pronós- tico. De estas terapias no hablaremos en este breve artículo, pues se mencionarán en detalle en próximos artículos elabo- rados por colegas de la Red Nacional de Terapias Avanzadas (TERAV). Eficacia y seguridad de los medicamentos de terapia génica A diferencia de las terapias convencionales, tratamientos únicos de terapia génica están mostrando el potencial cura- tivo de estas terapias sobre determinadas enfermedades genéticas de muy elevada mortalidad. Así como en los años 1990 a 1997 existían serias dudas acerca de la seguridad de los vectores integrativos utilizados para las terapias génicas ex vivo, el desarrollo de una nueva generación de vectores gama-retrovirales y lentivirales ha permitido implementar terapias altamente seguras en las que apenas se han gene- rado efectos adversos asociados a la integración del gen tera- péutico en el genoma de las células del paciente. Así como los efectos adversos asociados a las terapias ex vivo estuvie- ron asociadas a los efectos genotóxicos de los mismos, en el caso de las terapias in vivo, mayoritariamente con vectores AAV, los efectos adversos están mayoritariamente asociados a la respuesta inmune del paciente contra el vector terapéu- tico administrado en el paciente. En todo caso, la evaluación de la relación de riesgo-beneficio en todos los medicamentos de terapia génica con autorización de comercialización está mostrando perfiles altamente positivos. Retos para el futuro desarrollo de los medicamentos de terapia génica El elevado coste asociado a la fabricación y sus respectivos controles en los pacientes tratados está suponiendo que el coste de los mismos esté resultando elevadísimo, hasta de varios millones de euros por tratamiento. Aunque estas tera- pias están concebidas para ser utilizadas como tratamientos únicos, y a pesar de que su tratamiento pueda ser equivalente e incluso inferior a tratamientos de por vida con fármacos más convencionales, el impacto económico que puede suponer la terapia génica sobre los sistemas públicos de salud sin duda Red TERAV va a resultar de gran impacto. Por todo ello, será responsabilidad de todas las partes implicadas, incluyendo a las propias com- pañías farmacéuticas, instituciones sanitarias, agencias regu- ladoras e investigadores, el trabajo coordinado sobre todos los diferentes aspectos implicados en el desarrollo de estas terapias. Solo así será posible conseguir que puedan tener la implantación esperable en los pacientes que padecen enfermedades de muy mal pronóstico. Por otra parte, el elevado número de ensayos clínicos con medicamentos de terapia génica que está llegando a las Agencias Reguladoras está suponiendo una saturación de las mismas, y por tanto un retraso en la evaluación y en su caso concesión de las autorizaciones de comercialización de este tipo de medicamentos complejos. Finalmente, el reducido número de pacientes con EERR que pueden ser tratados con cada uno de los medicamentos de tera- pia génica, y las dificultades de negociación del precio a implantar en los diferentes países europeos está suponiendo que algunos de ellos, a pesar de tener autorización de comercialización, no estén siendo realmente comercializados en nuestro continente, y por tanto no puedan ser utilizados para el tratamiento de nuestros pacientes. Para facilitar el desarrollo de medicamentos de tera- pia génica que puedan llegar a pacientes con EERR y ultra-raras están surgiendo movimientos dirigidos a cubrir los huecos que tal vez no pueda llegar a cubrir la empresa farmacéutica, mediante desarrollos académicos que puedan ser administrados de manera complementaria a lo que puede conseguir la empresa farmacéutica. Objetivos de la Red de Terapias Avanzadas para el desarrollo de nuevas terapias de enfermedades raras Para ayudar al correcto desarrollo de medicamentos de terapias génicas en España, la Red nacional de Terapias Avanzadas (TerAv) tiene como uno de sus objetivos el desa- rrollo de nuevas terapias para EERR que actualmente no tie- nen tratamiento efectivo. La colaboración en Red es funda- mental, dado lo infrecuente de estas patologías. Por lo tanto, otro de los objetivos fundamentales de TerAv es impulsar la colaboración entre los diferentes agentes involucrados en generar medicamentos: investigadores, clínicos, la indus- tria farmacéutica y asociaciones de pacientes, tratando de garantizar que las nuevas terapias estén disponibles para los pacientes que los necesiten. Red TERAV