Revista Farmabiotec Número 6

42 farmaBIOTEC #6 Medicamentos de Terapia Génica in vivo En 2012, Glybera se convirtió en el primer medicamento de terapia génica aprobado para su comercialización en Europa y el segundo en el mundo (después de Gendicina, aprobado en 2003 en China para el tratamiento del cán- cer de cabeza y cuello). Gybera es un vector adenoaso- ciado (AAV) que contiene el gen de la lipoproteína lipasa y se utiliza para tratar a pacientes con mutaciones en este gen. Este medicamento fue retirado por la compañía poco tiempo después de su autorización (2017). El número de pacientes era muy reducido, el coste era alto (1,6 millon euros) y el beneficio terapéutico no fue tan alto como se esperaba. No fue hasta 2017 que se aprobó el primer medicamento de terapia génica en EEUU, Luxturna , para el tratamiento de la enfermedad de Leber, una enfermedad hereditaria que causa pérdida de la visión. Al igual que Glibera, Luxturna es un vector viral basado en AAV que introduce una copia funcional del gen terapéutico (en este caso RPE65) en las células diana (en este caso, las de la retina). Los estudios clínicos de Luxturna demostraron que la terapia génica, mediante administración directa en la retina, era capaz de mejorar significativamente la función visual en pacientes con la enfermedad de Leber de una forma segura y eficaz. También en 2017 se aprobó Spinraza , el primer medi- camento de terapia génica utilizado para tratar la atrofia muscular espinal (AME) causada por mutaciones en el gen SMN1. A diferencia de Glibera y Luxturna, Spinraza es un vector no-viral que consiste en un oligonucleótido anti- sentido que está diseñado para aumentar la producción de la proteína SMN, esencial para la supervivencia de las motoneuronas. Spinraza se administra por vía intratecal, es decir, se inyecta directamente en el líquido cefalorraquí- deo que rodea la médula espinal. Spinraza fue aprobado por la FDA en 2017 como el primer tratamiento para la AME en pacientes pediátricos y adultos. Se ha demostrado que el tratamiento con Spinraza mejora la función motora y prolonga la supervivencia en pacientes con AME. Sin embargo, el tratamiento requiere inyecciones regulares en la columna vertebral, lo que puede ser un proceso invasivo y doloroso. En 2018 se aprobó la comercialización de Patisiran (comercializado en España como Onpattro), un medica- mento utilizado para tratar la polineuropatía amiloidea familiar (PAF), también conocida como enfermedad de la transtiretina (ATTR). La PAF es una EERR que afecta prin- cipalmente el sistema nervioso periférico, causando debi- lidad muscular, dolor, entumecimiento y otros síntomas. Onpattro es un RNA de interferencia (RNAi) encapsulado en una nanopartícula lipídica que funciona reduciendo los niveles de la proteína transtiretina, reduciendo los depósitos en los tejidos y disminuyendo los síntomas de la enfermedad. Al igual que Spinraza, la administración es intravenosa una cada tres semanas. En 2020, Zolgensma recibió la autorización por la EMA para su comercialización en Europa, también para el tratamiento de la AME. Al igual que Glibera y Luxturna, Zolgensma es un vec- tor AAV que introduce una copia funcional del gen terapéutico (en este caso SMN1) en las células diana (en este caso, las motoneuronas). La terapia génica con Zolgensma se admi- nistra en una sola dosis intravenosa y actúa para introducir el gen SMN1 en las motoneuronas, vital para que estas célu- las funcionen correctamente. Zolgensma ha demostrado ser altamente eficaz en el tratamiento de la AME en estudios clí- nicos, donde el 90% de los pacientes tratados con Zolgensma lograron mantener la cabeza erguida, sentarse sin apoyo, gatear o caminar, mientras que ninguno de los pacientes del grupo de control sin tratamiento lo logró. Como aspecto negativo, Zolgensma tuvo el “privelegio” de convertirse en el medicamento más caro del mundo (unos 2 millones de euros) en el momento de su comercialización. Sin embargo, debido a su eficacia en el tratamiento de una enfermedad genética rara devastadora, Zolgensma ha sido bien recibido por la comuni- dad médica y ha brindado esperanza a muchas familias que luchan contra la AME. Recientemente (finales de 2022) se han aprobado dos nuevos medicamentos de terapia génica in vivo para el trata- miento de hemofilia A ( Roctavian ) y hemofilia B ( Hemgenix ). De nuevo se trata de vectores AAV, que al inyectarse por via endovenosa son capaces de introducier varias copias del gen que codifica al factor VIII (Roctavian) o factor IX (Hemgenix) en los hepatocitos, limitando los episodios de sangrado de manera muy significativa. Medicamentos de Terapia Génica ex vivo Entre los medicamentos de terapias ex vivo , el primero de ellos en obtener las autorizaciones de comercialización fue Strimvelis (2016), que consistía en células madre hemato- poyéticas autólogas transducidas con el gen de la adenosina desaminasa para el tratamiento de pacientes con la inmu- nodeficiencia ADA-SCID. Después de esta aprobación vinie- ron otros medicamentos de terapia ex vivo para otras EERR: β-Talasemia (Zynteglo), leucodistrofia metacromática (ALD; Lybmeldy) y adrenoleucodistrofia cerebral (CALD; Skysona). Strimvelis es utilizado para tratar una inmunodeficiencia severa grave causada por la deficiencia del gen ADA (ADA- SCID), una enfermedad hereditaria que afecta al sistema inmunológico y puede ser mortal. Para generar este medica- mento se toman células madre hematopoyéticas de la médula ósea o de sangre movilizada del paciente y se introduce el gen ADA correcto mediante vectores retrovirales. Una vez gene- rado el medicamento, se vuelve a introducir en el paciente Red TERAV