Revista Farmabiotec Número 6

40 farmaBIOTEC #6 #6 farmaBIOTEC 41 Desarrollo de medicamentos de terapia génica para el tratamiento de enfermedades raras Los medicamentos de terapia génica son un tipo de medicamentos de terapias avanzadas que conllevan la introducción de cambios genéticos en las células del paciente. FRANCISCO MARTÍN, Centro Pfizer-Universidad de Granada-Junta de Andalucía de Genómica e Investigación Oncológica (GENYO); Departamento de Bioquimica y Biologia Molecular III e Inmunologia. Facultad de Medicina. Universidad de Granada; Instituto de Investigación Biosanitaria ibs. Granada. JUAN A. BUEREN, Centro de Investigaciones Energéticas, Medioambientales y Tecnológicas, CIBERER e IIS Fundación Jiménez Díaz. Madrid. En la actualidad, la mayor parte de los medicamentos de terapia génica tienen como base la introducción de genes en las células de un paciente mediante el uso de vehículos de naturaleza viral. Existen dos grandes estrategias para el tratamiento de enfermedades con estos medicamentos; 1) La terapia génica in vivo , que busca la infusión directa de los vectores en los pacientes y 2) La terapia génica ex vivo donde las células a modificar se extraen del paciente, se modifican genéticamente, y posteriormente son refun- didas en el mismo paciente. Hoy en día existe un total de 3.622 ensayos clínicos de terapia génica de los que 583 están dirigidos al trata- miento de enfermedades raras (EERR). Estos estudios han dado lugar a la aprobación de 11 medicamentos de tera- pia génica por parte de la Agencia Europea (EMA) o de la Agencia Americana (FDA) del medicamento. Siete de estos medicamentos (Glybera, Luxturna, Spinraza, Onpattro, Zolgensma, Roctavian y Hemgenix) se administran direc- tamente en los pacientes y los otros cuatro (Strimvelis, Zyntheglo, Libmeldi y Skisona) requieren la extracción de células madre hematopoyéticas de los propios pacientes para generar el producto terapéutico. Todos los tratamientos de terapia génica mencionados (a excepción de Spinraza, y Onpattro) son de una sola admi- nistración y han demostrado una actividad terapéutica muy superior a las terapias convencionales para las EERR tratadas (enfermedad de Leber, atrofia muscular espinal, hemofilia A y B, SCID-ADA, Beta-talasemia, polineuro- patía amiloidea familiar, leucodistrofia matacromática y adrenoleucodistrofia cerebral). En este artículo se revisará brevemente las diferentes estrategias que han dado lugar a estos medicamentos y la importancia de plataformas, como la Red Española de Terapias Avanzadas (TERAV), para el desarrollo eficaz de nuestras terapias avanzadas. ¿Qué es la terapia génica? La terapia génica es una disciplina que busca tratar enfermedades hereditarias o adquiridas mediante la modi- ficación del material genético de las células del paciente. Esto se logra utilizando vectores de terapia génica para introducir, eliminar o corregir genes específicos dentro de determinadas células del paciente, con la finalidad última de corregir o modificar su funcionamiento. Los vectores de terapia génica son sistemas de transferencia basados en virus (vectores virales) o en sistemas químicos (como los liposomas o las nanopartículas) que con frecuencia requieren de procedimientos físicos, como la electropora- ción, para aumentar su eficacia. Red TERAV ¿Qué son los medicamentos de terapia génica? Los medicamentos de terapia génica constituyen una parte de los medicamentos de terapias avanzadas (ATMP, del inglés Advance Therapy Medicinal Products) que tienen como fundamento la introducción de cambios genéticos en las células de un paciente. En la actualidad, la mayor parte de los medicamentos de terapia génica tienen como base la introducción de genes en las célu- las de un paciente mediante el uso de vehículos de natu- raleza viral. Este tipo de medicamentos está sirviendo para el desarrollo de protocolos de terapia génica de adición. El diseño reciente de nucleasas de diseño, prin- cipalmente nucleasas CRISPR/Cas está permitiendo el desarrollo de nuevas aproximaciones de t erapia génica dirigida o de edición , que está permitiendo corregir o compensar mutaciones específicas asociadas a una determinada patología. Para el tratamiento genético de enfermedades se uti- lizan aproximaciones de terapia génica in vivo , o bien de terapia génica ex vivo . En el primer caso los pacientes se tratan directamente mediante la infusión directa de los vectores terapéuticos. La principal ventaja de este tipo de tratamientos consiste en que no es necesario manipular las células que se pretenden modificar genéticamente. Sin embargo, la administración directa de los vectores de terapia génica tiene el conveniente de que puede generar una respuesta inmune, así como la posible modificación genética de células no-diana, lo que puede causar efec- tos indeseados. A diferencia de la terapia génica in vivo , en las modalidades de terapia génica ex vivo las células a tratar se extraen del paciente, se modifican genética- mente ex vivo , y posteriormente se reinfunden o reim- plantan en el paciente. Si bien en este caso no suelen producirse respuestas inmunes, el proceso de manipula- ción ex vivo es complejo, por lo que suele restringirse al tratamiento de patologías de la sangre o de la piel. Medicamentos de terapia génica en fase de investigación clínica para el tratamiento de enfermedades raras Según Wiley database on Gene Therapy Trials Worldwide en este momento existe un total de 3.622 ensayos clínicos de terapia génica. De ellos, 583 se están ensayando en pacientes que padecen alguna enferme- dad rara (EERR). Aunque las EERR están definidas como aquellas que afectan a menos de 1 persona por cada 50.000, existen alrededor de 7.000 EERR, lo que supone que, en su conjunto, afectan aproximadamente a un 7% de la población mundial. Resulta también muy llamativo que el 80% de estas enfermedades afectan a pacientes pediátricos, y que el 80% de las mismas están asociadas a alteraciones genéticas. Medicamentos de terapia génica actualmente comercializados Como consecuencia de la realización de meticulosos estudios clínicos con medicamentos de terapia génica, desde el año 2012 se ha autorizado en EEUU y Europa la comercialización de un total 12 medicamentos, algunos de ellos para el tratamiento de enfermedades monogénicas, todos ellos EERR, y también el cáncer. Ver Tabla I. Red TERAV Figura 1: Ensayos clínicos en marcha para el tratamiento de diferente tipo de patologías, incluidas las EERR (modificada de Wiley database on Gene Therapy Trials Worldwide). Tipo Patología Modalidad Vector Indicación Gen Nombre del fármaco Aprobación EEUU Aprobación Europa Enf. Monogénicas (EERR) In Vivo AAV1 Deficiencia de Lipoprotein lipasa (LPLD) LPL Glyvera NA Oct 2012 & Oligonucleó Odo Atrofia Muscular Espinal SMN2 Spinraza Dic 2016 Mayo 2017 RNAi-Nano- liposomas PolineuropaUa amiloidea familiar transOreO na OnpaVro (PaOsiran) Agosto 2018 Oct 2018 AAV2 Amaurosis Congénita de Leber / ReOniOs Pigmentosa RPE65 Luxturna Dic 2017 Nov 2018 scAAV9 Atrofia Muscular Espinal SMN1 Zolgensma Marzo 2021 Mayo 2020 AAV5 Haemofilia A Factor VIII Roctavian NA Junio 2022 AAV5 Haemofilia B Factor IX Hemgenix Dic 2022 Feb 2023 Ex Vivo gRV ADA-SCID ADA Strimvelis NA Mayo2016 LV βo/βo β-Talasemia Beta-A- T878Q- globine Zynteglo Sept 2022 Julio 2021 LV Leucodistrofia MetachromáOca (MLD) ARSA Lybmeldy NA Dic 2020 LV Adrenoleucodistrofia Cerebral (CALD) ABCD1 Skysona Sept 2022 Julio 2021 Cáncer In Vivo HSV-1 Melanoma GM-CSF Imligyc Oct 2015 Dic 2015 Ex Vivo LV B -ALL, DLBCL, FL ScFv-CD19 CAR-T Kymriah Mayo 2018 Agosto 2018 gRV DLBCL, FL ScFv-CD19 CAR-T Yescarta Oct 2017 Agosto 2018 gRV MCL, ALL ScFv-CD19 CAR-T Tecartus Julio 2020 Ene 2021 LV Mieloma múlOple ScFv- BCMA CAR-T ABECMA Marzo 2021 Agosto 2021 LV DLBCL, PMBCL, FL, LBCL ScFv-CD19 CAR-T Breyanzi Febrero 2021 Febrero 2022 LV Mieloma múlOple ScFv- BCMA CAR-T CarvykO Febrero 2022 Enero 2021