Revista Farmabiotec Número 4

El fracaso de las terapias frente a la EA desarrolla- das hasta el momento deriva probablemente de la com- pleja etiología de esta enfermedad, que se fundamenta en múltiples procesos que actúan de manera sinérgica. Entre ellos podemos citar la neuroinflamación, conocida por su capacidad para exacerbar la patología asociada con el péptido Ab y las formas hiperfosforiladas de la proteína tau. También cooperan en la etiología de la EA la pérdida de las sinapsis, la alteración del metabolismo de la glucosa, el estrés oxidativo asociado al envejeci- miento y la hipoperfusión crónica. La activación del ciclo celular seguido de la tetraploidización neuronal es un proceso también observado en etapas tempranas de la EA, que podría participar en su etiología. Todos estos procesos interactúan entre sí de manera sinérgica. Por ejemplo, se ha descrito en modelos animales que la activación del ciclo celular en las neuronas puede indu- cir ovillos neurofibrilares, depósitos extracelulares de péptido Ab, gliosis, disfunción sináptica y senescencia, seguida de muerte celular neuronal, cuya combinación puede conducir a déficits cognitivos. Además, el estrés oxidativo puede afectar la actividad sináptica y resulta en un metabolismo celular anormal que, a su vez, puede afectar la producción y acumulación de Ab y proteína tau hiperfosforilada. La activación del ciclo celular puede cooperar también con la alteración del metabo- lismo de la glucosa en la etiología de la EA y, como se ha comentado anteriormente, la disfunción sináptica es un proceso temprano que participa en etiología de la EA. La interacción mutua de todos estos factores etio- lógicos dificulta el desarrollo de abordajes terapéuticos adecuados frente a la EA, por lo que no se dispone por el momento de terapias eficaces que bloqueen o incluso reviertan el desarrollo de esta enfermedad. Esto se debe probablemente a la naturaleza monoespecífica de la mayoría de los fármacos que se han probado hasta ahora. Por tanto, es necesario un cambio de paradigma, siendo imprescindible diseñar un abordaje multifacto- rial frente a esta compleja enfermedad. En este sentido, cada vez son más voces las que apuestan por centrar las terapias en procesos tempra- nos de la enfermedad con un abordaje multifactorial. Una opción propuesta es el uso de combinaciónes de fármacos dirigidos específicamente a los procesos men- cionados, con la esperanza de que este modo de acción consiga finalmente la curación de la EA. No obstante, lo ideal sería el uso de abordajes terapéuticos basados en una única diana terapéutica multifactorial que aborde la etiopatología del alzhéimer de una manera holística. Un ejemplo de este tipo de actuación es el uso del factor de transcripción E2F4 como diana terapéutica, desarro- llada por la empresa biotecnológica Tetraneuron. E2F4, además de controlar la expresión de un elevado número de genes involucrados en procesos asociados con la etiología de la EA puede interaccionar con múltiples reguladores de procesos básicos en la función celular y sináptica. Se puede decir, por tanto, que E2F4 tiene capacidad reguladora de la homeostasis cerebral. En situaciones de estrés como las que operan en el cerebro de Alzheimer, esta proteína se modifica químicamente, perdiendo dicha función homeostática. La alteración de la homeostasis cerebral provoca la acumulación en el exterior celular de Ab y en el interior de las neuronas de la proteína tau. Además, la alteración homeostática afecta a otros procesos fisiológicos como, por ejemplo, el metabolismo de la glucosa, la activación del ciclo celular y duplicación del material genético en las neuronas, la eliminación de conexiones sinápticas funcionales entre las neuronas y la oxidación de las moléculas que componen el cerebro. Según los estudios realizados en ratones modelo de la enfermedad, la presencia en las neuronas de una forma mutante de E2F4 que no responde a la modifi- cación química que previene la función homeostática de E2F4, denominada E2F4DN, es capaz de prevenir el desarrollo de la enfermedad. En la actualidad, se está desarrollando una terapia génica con un vector adeno-asociado portador de E2F4DN, que resulta en la reversión de la patología en un modelo murino de alzhéimer. Esta terapia se encuentra actualmente en fase de preclínica regulatoria. El carácter multifactorial de esta terapia génica podría aprovecharse en otros procesos neurodegenera- tivos causados por alteraciones en la homeostasis cere- bral, e incluso para tratar los síntomas asociados con el envejecimiento. El uso de E2F4DN ha conseguido resul- tados muy prometedores en modelos animales, por lo que será la primera terapia multifactorial frente a esta dolencia neurodegenerativa si es efectiva en humanos, representando una cura potencial para esos 50 millo- nes de personas afectadas ◉ 65 FARMABIOTEC INVIERNO 2022 ENSAYOS CLÍNICOS