Revista Farmabiotec Número 4

NUEVOS VIENTOS PARA ATAJAR LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La enfermedad de Alzheimer (EA) es una dolencia neurodegenerativa incapacitante que afecta principalmente a personas de edad avanzada. En la actualidad, 50 millones de personas en todo el mundo están diagnosticadas de Alzheimer, lo que genera un gasto global de más de 700.000 millones de euros, así como terribles efectos psicológicos en los cuidadores de estos pacientes. JoséMáriaFradeLópez , Investigador Científico en el InstitutoCajal CSICyDirector Científico deTetraneuron Estas cifras van en aumento en clara asociación con el envejecimiento progresivo de la población , previén- dose que su número se incrementa hasta los 150 millo- nes de pacientes en 2050. Desde un punto de vista neuropatológico, la EA se caracteriza por la alteración inicial de las conexiones sinápticas que unen funcionalmente unas neuronas con otras, así como la subsiguiente nurodegeneración en regiones del cerebro necesarias para la adquisición y con- solidación de lamemoria (corteza entorrinal e hipocampo). Posteriormente, estas alteraciones se extienden por la corteza cerebral, afectando a funciones básicas del día a día. Estos cambios neuropatológicos se asocian con la pre- sencia de dos tipos de agregaciones proteicas, que hasta hace poco era la evidencia post-mortemque confirmaba el diagnóstico de Alzheimer. Por un lado, las neuronas afec- tadas contienen depósitos intracelulares de la proteína tau hiperfosforilada, denominados ovillos neurofibrilares. Por otro lado, el péptido b-amiloide (Ab) se deposita en el exte- rior de las neuronas en forma de placas seniles. La comunidad científica, así como múltiples empresas farmacéuticas y biotecnológicas llevan varias décadas tratando de desarrollar terapias experimentales efectivas frente a la EA pero, pese al esfuerzo realizado, se carece aún de métodos curativos. Hasta ahora, las terapias dis- ponibles son sintomáticas, pues sólo ralentizan el avance de la enfermedad. Ejemplos de fármacos de este tipo son los inhibidores de la enzima acetilcolina transferasa, que favorecen la presencia de acetilcolina en el cerebro de Alzheimer, un neurotransmisor que se ve reducido debido a la pérdida de neuronas colinérgicas en el Núcleo Basal de Meynert. Otro ejemplo es la memantina, un antago- nista no competitivo del receptor NMDA de glutamato que previene el daño excitotóxico producido por el aumento de Ca2+ en el interior de las neuronas, también observado en la EA. Durante la última década también se han desarrollado inmunoterapias experimentales basadas en el uso de anti- cuerpos humanizados que reconocen diversas formas del péptido Ab o de sus oligómeros ymultímeros, con el propó- sito de reducir la densidad de las placas seniles o de evitar la formación de estas. El resultado ha sido bastante des- alentador pues en lamayor parte de los casos, la terapia no ha cumplido sus expectativas cuando se alcanza la fase III en los ensayos clínicos, pese a la eliminación efectiva de las placas seniles. En los pocos casos en los que se han obser- vado mejoras en la capacidad cognitiva de los pacientes, estas se restringenmeramente a la ralentización del curso patológico, como en los ejemplos farmacológicos descritos anteriormente. Estos resultados confirman que la acumulación de péptido Ab no parece ser un factor determinante para el desarrollo de la EA. De hecho, esta acumulación no siempre provoca alteraciones cognitivas. Se sabe que un elevado número de ancianos muestran depósitos de Ab en sus cerebros sin signos evidentes de demencia (es lo que se denomina Alzheimer asintomático). Existen además ejemplos de modulación del proceso patológico pese a la acumulación de placas seniles. Un caso para- digmático descrito recientemente es el de una paciente colombiana portadora de una mutación en la proteína productora del péptido Ab que debería haber desarro- llado la EA a los 40-45 años. Sin embargo, esta paciente no dio muestras de demencia hasta bien entrados los 70. El motivo es que era portadora de otra mutación, esta vez en el gen ApoE, conocido por ser factor de riesgo de la EA. Esta mutación beneficiosa retrasó, por tanto, el desarrollo de la EA en dicha paciente. FARMABIOTEC INVIERNO 2022 64 MUNDO BIOTECH | ENSAYOS CLÍNICOS