Revista Farmabiotec Número 4

o tejidos diana, y también del tipo de vector utilizado, podemos distinguir dos grandes modalidades de tera- pia génica, la terapia in vivo , en la que los vectores se administran directamente al paciente, sea de forma local o sistémica, y la terapia génica ex vivo , en la que las células o tejidos diana se aíslan del paciente y se modifican genéticamente fuera de éste para finalmente ser infundidas o trasplantadas de nuevo a los pacientes. Esta clasificación ha configurado distintos modelos de éxito. Para la terapia ex vivo , las células diana han de ser necesariamente cultivables y trasplantables, y sue- len ser en la mayoría de casos células madre hematopo- yéticas o células T, cuya transducción requiere normal- mente de vectores integrativos (g-retrovirus, lentivirus). En este ámbito ya exis- ten en el mercado pro- ductos aprobados para tratar p.e. inmunode- ficiencias primarias o anemias hereditarias como la b-talasemia, así como diversos produc- tos basados en células T modificadas con recep- tores de antígeno quimé- ricos ( CAR-T cells ) orien- tados a la inmunoterapia en oncología. También están en fase de ensayo clínico otros productos de terapia génica para tratar diversas inmuno- deficiencias primarias, la anemia falciforme o la anemia de Fanconi tipo A (este último proyecto liderado a nivel internacional por cien- tíficos del CIEMAT, Madrid). Por lo que respecta a la terapia génica in vivo , va dirigida principalmente a teji- dos diana relativamente poco proliferativos y emplea sobretodo vectores no integrativos como los virus ade- noasociados (AAV). En esta modalidad, los principales modelos de éxito que se han descrito hasta el momento son los que han utilizado como diana la retina, el hígado, la médula espinal o el músculo esquelético. Así, se han publicado numerosos ensayos clínicos con resultados positivos en diversas enfermedades hereditarias y ya se han aprobado y comercializado productos de terapia génica para enfermedades como la amaurosis de Leber, la atrofia muscular espinal o la hemofilia A, mientras que otros como los que están dirigidos a tratar una enfermedad genética tan prevalente como la distrofia muscular de Duchenne (1/3600 varones) se encuen- tran en fases de ensayo clínico muy avanzadas. Aunque la mayoría de productos de terapia génica ya aprobados por la EMA y la FDA, y también los que están usándose en los ensayos clínicos, están basados en vectores virales, su empleo tiene importantes limita- ciones. Los vectores integrativos (g-retrovirus o lentivi- rus), usados principalmente en terapias génicas ex vivo , pueden insertarse en regiones del genoma cercanas a oncogenes y transactivarlos, o bien inactivar genes supresores de tumores, lo que supone un potencial riesgo oncogénico. Esta oncogénesis ya se ha descrito en algunos casos, si bien los vectores más modernos incluyen diversos ele- mentos que los hacen razonablemente mucho más seguros. Por lo que respecta a los vectores no integrativos, funda- mentalmente los deriva- dos de los AAV, que son con diferencia los más utilizados en terapias in vivo , por el momento no pueden administrarse a personas que tengan anticuerpos neutrali- zantes (AcN) frente a estos virus, lo que supo- nen aproximadamente el 40% de la población. Además, el 100% de las personas que reciben una inyección de estos vectores desarrollan estos anticuerpos neutralizantes, lo que impide que se puedan administrar una segunda vez. Por una parte, se están ensayando pautas que produzcan una ventana de inmunosupresión que permita admi- nistrar los vectores de una forma segura y eficaz. Una de las más prometedoras es el empleo de una proteasa de degrada las inmunoglobulinas G (IgG), y que reduce de manera drástica pero transitoriamente la cantidad de anticuerpos circulantes. Además, actualmente se están investigando estrategias para solventar estas limitaciones, incluyendo el desarrollo de nuevos vecto- res optimizados por ejemplo para atravesar la barrera hematoencefálica o que posean tropismos aumentados por órganos o tejidos específicos como el hígado o el músculo esquelético. 'a partir de los últimos 10 años, los éxitos en los ensa- yos clínicos se han ido acu- mulando a un ritmo cada vez más rápido' 49 FARMABIOTEC INVIERNO 2022 TERAPIA GÉNICA