Revista Farmabiotec 22

#22 farmaBIOTEC 39 Cardiovasculares (CNIC), ha sido el coordinador y autor senior del estudio. Las variantes de efecto intermedio no son inocuas, pero tampoco determinan la enfermedad de forma inevi- table. Quien las porta, tiene mayor riesgo de desarrollar MCH, aunque la penetrancia es menor que en las varian- tes clásicamente patogénicas. Estas variantes no se detectaban porque quedaban en un limbo. Por un lado, eran demasiado frecuentes como para ser consideradas “monogénicas”, se las interpre - taba como de significado incierto (VUS) o directamente benignas, y, por tanto, no se informaban en los estudios genéticos. Por otro lado, tampoco eran tan frecuentes como para evaluarlas en los estudios de GWAS con los que se construyen los scores poligénicos, y en este escenario también eran dejadas de lado. Tras este estudio, sabemos que estas variantes son relevantes, ya que podrían explicar entre un 5% y un 10% de los casos de MCH que hoy se consideran genética- mente negativos. Además, modulan la expresión feno- típica: en combinación con variantes patogénicas clá- sicas, la enfermedad suele presentarse de forma más severa y precoz. Aún tenemos mucho que aprender sobre su papel en otras enfermedades, pero su relevancia no parece limi- tarse a la MCH. Existen indicios de que en otras mio- cardiopatías (dilatada, arritmogénica) e incluso en algu - nas canalopatías como el síndrome de QT largo, estas variantes también podrían tener un papel relevante. Identificar variantes de efecto intermedio no es senci- llo, ya que, debido a su frecuencia, a menudo aparecen también en individuos sanos, lo que dificulta la inter- pretación. Para abordarlo, los investigadores aplicaron un análisis de enriquecimiento: compararon miles de estudios NGS de pacientes con MCH frente a controles con otras enfermedades y de la población general, eva- luando si ciertas variantes eran significativamente más frecuentes en los primeros. El resultado fue claro: algunas variantes missense de frecuencia intermedia eran entre 2 y 15 veces más comunes en pacientes con MCH que en los controles. Implicaciones clínicas de las variantes de efecto intermedio Aunque muchas de estas variantes ya se detectan por- que los genes implicados forman parte de los paneles clínicos, la diferencia ahora está en cómo interpretar- las y reportarlas. Hasta ahora, se descartaban por ser “demasiado frecuentes” para un modelo mendeliano clásico. Este estudio demuestra que debemos empezar a considerarlas de manera sistemática, creando reposi- torios que recojan su efecto y frecuencia. Una ventaja es que como estas variantes ya se encuentran secuenciadas, en muchos de los estudios genéticos previos se podrían evaluar en forma retros- pectiva. Esto podría ser relevante especialmente en los casos negativos. En cuanto a la práctica clínica, aún debemos ser pru- dentes y esperar a las indicaciones sobre cómo mane- jar a los pacientes portadores de este tipo de variantes, algo en lo que están trabajando los investigadores. Por el momento, los pacientes con estas variantes deben manejarse igual que aquellos con un estudio genético negativo. Es decir, el seguimiento debe basarse en la clí- nica y en la evaluación familiar, hasta que existan reco- mendaciones claras. Mirando hacia el futuro Este trabajo abre una nueva línea en la genética car- diovascular: las variantes de efecto intermedio rellenan el vacío entre las enfermedades monogénicas clásicas y los modelos poligénicos complejos. Su estudio permitirá explicar más casos, comprender mejor la variabilidad clínica y, en última instancia, ofrecer un asesoramiento más preciso a los pacientes y sus familias. Estas variantes van a ser muy relevantes, porque com- pletan la arquitectura de estas enfermedades, estando en el medio de lo monogénico y lo poligénico. Veremos muchos trabajos con ellas en los próximos años. Este descubrimiento supone un cambio de paradigma en la genética de la MCH. Las variantes de efecto inter - medio, hasta ahora en un limbo interpretativo, empiezan a ocupar el lugar que les corresponde: una pieza esen - cial para entender la miocardiopatía hipertrófica, y las enfermedades cardíacas hereditarias. Bibliografía • [1] García Hernandez, S. et al. (2025). Redefining the genetic architecture of hypertrophic cardiomyopathy: Role of intermediate-effect variants. Circulation. https://doi. org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074529 Terapia génica