Revista Farmabiotec - Número 16

#16 farmaBIOTEC 35 La producción de las terapias CAR-T consiste, a grandes rasgos, en un proceso con múltiples etapas que comienza con la obtención de células mononucleares de sangre periférica del paciente a través de una leucoaféresis. De aquí se obtienen específicamente los linfocitos T, que son después activados y modificados genéticamente (ya sea por transfección o por transducción). Estas células son posteriormente cultivadas para su expansión hasta obte- ner el número requerido. Finalmente, el producto debe ser formulado adecuadamente. Todos estos pasos conllevan estrictos controles de calidad y de proceso ( IPC/QC ), que no serán objeto de discusión en el presente artículo 3 . Evolución de la producción de las terapias CAR T: de la investigación básica a los ensayos clínicos, en route hacia la comercialización. Las novedosas terapias CAR-T se nutren de los nume- rosos y brillantes proyectos de investigación básica, y su posterior traslación a la clínica, en el campo de la inmu- nología y la hematología del cáncer. Estos estudios des- embocan en ensayos preclínicos donde se establecen ya los protocolos de producción de las terapias. En estas pri- meras fases, las células se suelen manipular en sistemas “abiertos”, donde el producto está expuesto al entorno (típicamente trabajando bajo un flujo de aire laminar). Pero cuando se pretende proseguir con estos estudios hacia la aplicación clínica y materializarlos mediante un ensayo clínico, éste debe llevarse a cabo ya en condiciones GMP (buenas prácticas clínicas) en salas blancas o salas lim- pias, donde se asegure la asepsia y esterilidad (entornos ampliamente presentados en otras ediciones de esta revista). En este contexto, los pasos en sistemas “abier- tos” deberían realizarse en salas de grado A/B (según las guías para la fabricación GMP de ATMPs 4 ). Por tanto, el uso de sistemas abiertos tiene importantes implicaciones para la procesabilidad y la escalabilidad, ya que la clasi- ficación de salas requerida exige instalaciones costosas, así como medidas gravosas para mitigar los riesgos intro- ducidos durante el proceso. Además, los pasos manuales son susceptibles del error humano, con la consecuente pérdida económica asociada, y requieren de técnicos alta- mente cualificados y con una formación extensa. Estos requisitos de los sistemas abiertos restringirían la fabricación de grado clínico a un número limitado de cen- tros a nivel mundial, lo que a su vez limitaría el número de ciclos de producción y, por ende, la cantidad de pacientes que se podrían atender en un momento dado. Asegurar la producción de algunas docenas de estas terapias al año podría ser factible en sistemas menos automatiza- dos. Pero cuando miramos hacia la escalabilidad de estas terapias, ya sea en ensayos de fase II y III, y en un futuro preparando su llegada al mercado, es necesario asegurar la capacidad productiva de centenares de productos para ensayos clínicos o usos compasivos, y millares para su comercialización. Terapia celular Figura 1: Factores que influyen en el proceso de producción de las terapias CAR T. Por ejemplo, una terapia alogénica típicamente requerirá expansiones grandes para conseguir decenas o cientos de dosis de una misma producción, con lo cual el biorreactor necesario deberá cumplir ciertos requisitos. Por otro lado, en la producción descentralizada, y principalmente el modelo point-of-care, se tenderá a equipos pequeños y totalmente automatizados, que ocupen poco espacio y puedan ser colocados en salas con requerimientos menos estrictos. Todos estos facto- res deben tenerse en cuenta durante la planificación inicial del desarrollo, y pueden ser determinantes en la elección del sistema de fabricación de las terapias.