Revista Farmabiotec Número 11

#11 farmaBIOTEC 19 Sylentis El proceso ha estado completamente automatizado desde finales de la década de los ’70. La eficacia del acoplamiento en las etapas de síntesis es muy importante para el éxito de la reacción. El rendimiento de la sín - tesis depende en gran medida de la eficiencia del acoplamiento. Incluso con una eficiencia del 99,5%, que logramos fácilmente. Es importante señalar que a medida que aumenta la longitud del oligonucleótido disminuye el rendimiento rápidamente. Una vez completado el ensamblaje de la cadena, el producto se libera de la fase sólida a la solución, se desprotege y se recoge. La aparición de reacciones secundarias establece límites prácti- cos para la longitud de los oligonucleótidos sintéticos porque el número de errores se acumula con la longitud del oligonucleótido que se sintetiza. El proceso debe repetirse por cada cadena individualmente. Una vez sintetizados, deben someterse a una serie de sucesivas etapas de filtración y purificación mediante cromatografía liquida de alta resolución y desalado mediante ultrafiltración tangencial. El objetivo es obtener el compuesto puro en cumplimiento de las especificaciones que marca la regulación vigente. El proceso puede durar entre 4, 8 y 15 días en función de las escalas y las longitudes de las secuencias a producir. ¿Como te has enfrentado al reto de desarrollar y escalar procesos productivos de acuerdo a la regulación para los medicamentos basados en RNAi desde I+D a producción GMP? Como se ha descrito anteriormente, la fabricación de oligos se compone por un proceso de siete etapas en que algunas de ellas se encuentran ya automatizadas. A pesar de ello, hay mucha parte manual que requiere de la optimización por parte de perso- nal muy cualificado y con mucha experiencia en la fabricación de este tipo de moléculas. Desde la fecha de mi incorporación a Sylentis, en el año 2012, uno de mis objetivos ha sido el de ir internalizado poco a poco gran parte de las tareas, tanto de síntesis como de análisis, con el fin de ir adquiriendo conocimiento y control sobre el sistema. En 2015, iniciamos la síntesis de los oligonucleótidos a pequeña escala (hasta 300 mg) para llevar a cabo pequeños ensayos in vitro en la propia organización. El objetivo era empe- zar a desarrollar métodos que luego pudiéramos escalar. En 2017, adquirimos un sintetizador mayor que ya nos permitía la fabricación de hasta 50 g por lote, pudiendo ser utilizados en ensayos clínicos. Y en 2021, inauguramos nuestra planta piloto de 380 m2 en la que podemos autoabastecernos a la vez sumi- nistrar productos a terceros para el desarrollo de sus moléculas. Hoy por hoy, podemos asumir el proceso completo en el desa- rrollo de este tipo de fármacos, desde la escala de I+D para prue- bas de conceptos y ensayos in vitro, hasta escalas mayores para uso del producto en fases clínica avanzadas. En todo este viaje, se han internalizado ya todas las tareas de síntesis, purificación y análisis siendo capaces de asumir el reto de la fabricación GMP de oligonucleótidos con una capacidad máxima de 300 g por lote. La optimización de procesos, recursos y sostenibilidad es esencial en las plantas de fabricación. ¿Qué estrategias implementas para mejorar la eficiencia operativa y al mismo tiempo garantizar la calidad y sostenibilidad en la producción de medicamentos en Sylentis? Actualmente, las limitaciones técnicas que impiden un mayor rendimiento de los procesos de síntesis y fabricación de oligonu- cleótidos están asociadas a la escalabilidad y baja sostenibilidad en la fabricación. Estas limitaciones se manifiestan de diver - sas formas: el consumo excesivo de reactivos o la generación de importantes residuos, por poner dos ejemplos. Los residuos generados en la fabricación de oligonucleótidos son un problema muy importante de cara a su falta se sostenibilidad, se trata hoy en día de un problema insatisfecho. Conscientes de ello, desde Sylentis se apuesta por la investigación y el desarrollo de proce- sos industriales totalmente sostenibles, buscando una estrategia de residuo cero que cumpla con el ODS13 en 2030. ¿Cómo? Pues, en primer lugar, mediante el desarrollo de nuevas materias primas para reducir tiempos y residuos consi- guiendo una síntesis más eficiente y sostenible. Por otro lado, trabajando en la mejora de métodos de síntesis en fase sólida simplificando procesos y reduciendo el consumo de reactivos o sustituyéndolos por otros más ecológicos. Y por último, utili- zando otras técnicas disruptivas como la implementación de nuevos procesos de síntesis de oligonucleótidos en fase líquida. El éxito de estas medidas permitirá implementar los nuevos procesos reduciendo factores de medidas de generación de resi- duos en al menos un 20% para el año 2030. Los controles de calidad seguirán siendo exhaustivos, y con - tinuaremos pasando las inspecciones periódicas de las autori- dades competentes en este sector garantizando así el cumpli- miento de las GMP. "Sylentis basa su producción en pequeños ARN de interferencia o siRNA. El proceso a través del cual se producen estos oligonucleótidos es un conjunto de siete etapas de variable complejidad".