Revista Farmabiotec Número 8

#8 farmaBIOTEC 103 fármaco contenido en lamisma durante 12 horas, mediante una barrera de recubrimiento químico que limita la difusión del fármaco a los fluidos gastrointestinales. Desde enton- ces, la industria ha ido desarrollando soluciones de libera- ción de fármacos muy novedosas en su momento, como la inhalación, parches, inyectables o cápsulas hasta las más recientes como microesferas, nanocápsulas, liposo- mas y/o nanopartículas capaces de controlar la liberación y también dirigirse a un tejido en concreto. Recientemente han destacado las nanopartículas desarrolladas para las vacunas de mRNA frente al SARS-CoV-2 que han permi- tido a la sociedad hacer frente a una pandemia en tiempo récord. En la Figura 1 se recogen algunos de los principa- les avances innovadores en el campo de los Drug Delivery Systems . Como resultado, tras décadas de esfuerzos investi- gadores nos encontramos ante un ámbito en creciente crecimiento que permite solucionar los diversos proble- mas de administración de moléculas muy prometedoras para enfermedades sin solución médica. No obstante, siguen presentándose numerosos retos que se exponen a continuación. Principales retos en el Drug Delivery según el tipo de fármaco De cara al diseño de nuevos sistemas de Delivery, es necesario conocer en primer lugar las características fisi- coquímicas de la molécula tales como la estructura quí- mica, peso molecular, solubilidad, estabilidad en fluidos biológicos, dosis efectiva y tejido diana. Hoy en día las terapias en desarrollo suelen clasificarse en 5 tipos: small molecules (moléculas químicas), proteínas o péptidos, anticuerpos, ácidos nucleicos o células. Los fármacos basados en small molecules presentan a priori la ventaja de una alta difusión a través de fluidos biológicos dado su pequeño tamaño siempre y cuando sean solubles en los mismos. Sin embargo, a día de hoy el 90% de los candidatos en preclínica no son solubles, por lo que requieren de un sistema de liberación que les permita transportarse en el organismo. Podría ser necesario, ade- más, reducir la toxicidad, mejorar la permeabilidad a deter- minadas barreras y/o dirigirlo a algún tejido en concreto. En el caso de los péptidos o proteínas (incluidos los anticuerpos) el desafío está en mejorar su estabilidad y reducir posibles inmunogenicidades ya que al ser macro- moléculas biológicas suelen ser degradadas por protea- sas o reconocidas por el sistema inmune. También pueden requerir mejorar la permeabilidad, la selectividad y buscar un método de administración no invasivo. Respecto a los fármacos basados en ácidos nucleicos el sistema de liberación es crucial, ya que son moléculas muy susceptibles de la degradación por nucleasas pre- sentes en el organismo como método de protección del sistema inmune frente a un ADN o ARN extraño. Además, el mecanismo de acción de estas moléculas tiene lugar en el citoplasma (mRNAs, siRNAs) o en el núcleo (ASOs, DNA, CRISPR) de la célula, por lo que requieren ser internaliza- dos y liberarse del endosoma una vez dentro de la célula. Por último, en el caso de terapias celulares ocurre que su tamaño es sustancialmente mucho mayor al de las anteriores categorías de fármacos lo que hace que puedan llegar a tener problemas para encontrar su lugar de acción. Además, el fenotipo de las células es muy dependiente de su ambiente y puede perder eficacia. Todos estos desafíos han sido y están siendo abordado de diferentes formas. Por ejemplo, la PEGilación (unión a cadenas de polietilenglicol) para aumentar la vida media plasmática de proteínas (Adagen-PEG) o la encapsulación de small molecules en liposomas como Doxil® (doxirrubi- cina liposomal PEGilada) para modificar la biodistribucion y la toxicidad del fármaco. En el caso de los ácidos nucleicos se han obtenido importantes avances realizando, desde la modificación química de los azúcares (Spinraza®, 2016), la encapsu- lación en nanopartículas lipídicas (Onpattro®, 2018) o la bioconjugación con, por ejemplo, N-acetilgalactosamina (GalNAc) (Givlaari®, 2019). Drug delivery Figura 1. Línea del tiempo de los principales avances en los sistemas de liberación de fármacos. Figura 2. Resumen de los principales desafíos por tipo de fármaco por resolver con estrategias de Drug Delivery.