Revista Farmabiotec Número 7

36 farmaBIOTEC #7 #7 farmaBIOTEC 37 Inmunoterapia: las terapias car como modelo de éxito Los productos de inmuno-terapia avanzada son un tipo de medicamentos que buscan mejorar la función del sistema inmunitario para luchar contra enfermedades distintas, especialmente el cáncer. MANEL JUAN, Jefe del servicio de Inmunología. Hospital Clínic de Barcelona. Barcelona. FELIPE PRÓSPER, Co-director del Servicio de Hematología y Hemoterapia. Clínica Universitaria de Navarra. Pamplona. Las terapias avanzadas y concretamente la inmuno- terapia han revolucionado el campo del tratamiento de diversas enfermedades, siendo el cáncer la principal patología en la que están introduciendo cambios en la evolución y el pronóstico de un amplio conjunto de enfer- medades. La inmunoterapia se enfoca en potenciar o modificar el sistema inmunológico del cuerpo para com- batir enfermedades de manera subsidiaria, dejando que éste interaccione con las células implicadas directamente en la patología. Así, en el cáncer, la inmunoterapia no se focaliza en las células tumorales en sí, sino que genera cambios o “retoques” más o menos relevantes sobre el sistema inmunitario para que controle (y a ser posible elimine) la proliferación neoplásica. Con ello buscamos que un elemento interno, que tenemos ya como parte del organismo, con un nivel potencial de especificidad no equiparable con ningún otro tratamiento y que puede persistir durante años (memoria), actúe contra las células tumorales. Este modelo supone un cambio de paradig- mas en los tratamientos oncológicos (cirugía, quimiote- rapia o radioterapia) que actuando desde fuera no suelen ser muy específicos, pero sobre todo sólo actúan sobre el tumor sin la idea de mantenerse en el tiempo. De hecho, las estrategias de inmunoterapia no es sólo que sean muchas, sino que en estos momentos no se visualiza que haya un límite de opciones potencialmente útiles. Todas estas terapias avanzadas buscan estimular la respuesta inmune del organismo para identificar y a ser posible eli- minar células cancerosas (o de manera equivalente cam- biar el rumbo de otras muchas enfermedades). Una de las terapias avanzadas más prometedoras es la terapia celular adoptiva. En esta aproximación, se extraen células inmunes del paciente, como los linfocitos T, y se modifican en el laboratorio para mejorar su capacidad de reconocer y atacar las células cancerosas. Estas células modificadas se multiplican en grandes cantidades y luego se “retornan/reinfunden” en el paciente, donde pueden atacar y destruir selectivamente las células cancerosas. Esta estrategia ha demostrado resultados prometedores en el tratamiento de varios tipos de cáncer, como el cán- cer hematológico, el melanoma metastásico y cada vez un mayor número de tumores sólidos. Estas terapias son una forma de tratamiento personalizado, ya que se adaptan a las características específicas de cada paciente. En realidad, como algunas de estas propuestas incluyen terapias basadas en la modificación genética de las célu- las inmunitarias para mejorar su capacidad de reconocer y destruir células cancerosas, las propuestas de terapias celulares pasan a clasificarse en estos casos como tera- pias génicas. Es el caso de la denominada terapia CAR-T (siglas del inglés linfocitos T modificados con Receptor Antigénico Quimérico). Junto a ella tenemos modifica- ciones introduciendo otros receptores (como receptores T o TcR específicos), uso directo de células potencial- mente específicas (uso de linfocitos infiltrantes de tumor conocidos con las siglas TILs, o linfocitos “naturalmente específicos” de otro origen). En el fondo ya el clásico trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico utiliza el concepto de reconocimiento (en este caso pro- vocando “rechazo” del tumor) aunque por su historia ha Red TERAV quedado excluida del grupo de terapias avanzadas al basarse en una “manipulación celular” sin “modificación substancial” del producto terapéutico (es un “trasplante” no un “fármaco”). Por último debemos considerar el uso de células presentadoras de antígeno (APCs de las siglas en inglés, principalmente células dendríticas) para inducir respuestas inmunitarias específicas estimuladoras por ejemplo contra el cáncer o tolerogénicas (generadoras de una no-respuesta efectora) frente a la inmunidad o el rechazo. Estas “vacunas celulares” son modulatorias de la función clave del sistema inmunitario en todas estas enfermedades que se denominan “inmuno-mediadas”. Si bien el desarrollo de vacunas terapéuticas que estimu- lan una respuesta inmunitaria específica contra el cáncer son otra opción que ya tienen diversas décadas (con gran seguridad pero con resultados modestos), en la actualidad ya se vislumbran como elementos claves para combinar con otras inmunoterapias (como los fármacos conocidos como “inhibidores de punto de control”) en un sinergismo evidente. Es interesante remarcar que el primer “fármaco de terapias avanzadas” aprobado por una agencia regu- latoria fue el Sipuleucel-T en 2011 para cáncer de prós- tata metastásico, aunque su uso ha sido claramente muy limitado. Si bien la terapia avanzada basada en la inmunoterapia celular ha mostrado resultados emocionantes en el trata- miento de diversas enfermedades, incluido el cáncer, es importante tener en cuenta que estas terapias aún están en desarrollo y se están llevando a cabo investigaciones adicionales para comprender mejor su eficacia y seguridad a largo plazo. Sin embargo, la inmunoterapia ha abierto nuevas posibilidades y ofrece esperanza en la lucha contra enfermedades devastadoras, proporcionando un enfoque terapéutico innovador y prometedor. Medicamentos de “Inmuno-terapia avanzada” de uso en pacientes Podemos considerar 4 los grupos de tratamientos de inmunoterapia celular y génica que han conseguido ser una realidad terapéutica. 1. La terapia CAR-T es la que más claramente ha con- seguido éxitos en enfermedades hematooncológicas, de hecho ya sin necesidad de combinarse (al menos todavía) con otras propuestas que la refuercen. En la terapia CAR-T, se extraen células T del paciente y se modifican genética- mente para que puedan reconocer y atacar células can- cerosas específicas. Luego, se devuelven al paciente para Red TERAV Estas terapias buscan estimular la respuesta inmune del organismo para identificar y a ser posible eliminar células cancerosas.