Revista Farmabiotec Número 6

74 farmaBIOTEC #6 #6 farmaBIOTEC 75 La aplicación de los Organ-on-a-chip en fases preclínicas para revolucionar el descubrimiento de fármacos El estado actual del descubrimiento de nuevos fármacos presenta un gran problema: cada vez es más caro llevar un nuevo medicamento al mercado. Esta tendencia se denomina la Ley de Eroom (nombre originado de la inversa de la Ley de Moore), que se describe como el descenso del número de fármacos que llegan al mercado por cantidad de dólares invertidos a lo largo del tiempo. BRUNO K. RODIÑO, CSO en Bflow. Un buen ejemplo de esta tendencia es que los nuevos medicamentos aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) por cada mil millones de dólares estadounidenses en I+D se han reducido a la mitad aproximadamente cada 9 años desde 1950. Aunque este es un problema multifactorial, se ha identificado a uno de los principales protagonistas: la alta tasa de fallo de los nuevos fármacos en los ensayos clínicos. Los ensayos clínicos son el proceso con mayor coste y que lleva más tiempo para lle- var un nuevo fármaco al mercado. Sorprendentemente, pese a este gran coste asociado, el porcentaje de fallo de los nue- vos fármacos en los ensayos clínicos es demasiado alto (es estima que entre el 70 y el 90%). La combinación entre los elevados costes, la duración de los ensayos y los altos por- centajes de fallo tienen un efecto directo en la ley de Eroom, de manera que cualquier mejora tecnológica que permita revertir esta situación tendrá un gran impacto en la tendencia actual. En este sentido, para poder entender qué es lo que se puede mejorar, es necesario analizar cómo funciona el des- cubrimiento de nuevos fármacos. Al inicio son necesarios los conocimientos moleculares básicos de cómo funcionan las enfermedades para poder encontrar las dianas terapéu- ticas. A continuación, se realiza un estudio de como poder actuar sobre estas dianas con fármacos, identificando los más efectivos (líderes o cabezas de serie) en ensayos in vitro . Entonces, una vez que están definidas las moléculas líderes, se define su toxicidad y eficacia como terapia en la fase de ensayos preclínicos biológicos. En este punto se prueban las moléculas candidatas primero en cultivos celulares y luego se ensayan en modelos animales. Una vez se supera la fase preclínica, el fármaco estaría listo para entrar en los ensayos clínicos para demostrar la seguridad y eficacia en humanos. Es importante destacar tres puntos susceptibles de mejora en los ensayos preclínicos biológicos como puerta a los ensayos clínicos: • La falta de un modelo intermedio entre el cultivo celular y los animales de experimentación. • La consideración del modelo animal como el último control antes de ensayos en humanos, teniendo unas característi- cas fisiológicas diferentes. • Cualquier mejora en la fiabilidad de los datos preclínicos podría ahorrar muchos ensayos clínicos, centrando los esfuerzos, tiempo y dinero en las mejores opciones. De estos puntos críticos podemos extraer la conclusión de que la mejora de los modelos celulares humanos sería esen- cial para cambiar la baja tasa de éxito de los fármacos en fases clínicas. Los sistemas celulares actuales en pocillos de plástico son útiles porque son económicos y fácilmente esca- lables, pero la información biológica que se obtiene de ellos está limitada por la baja relevancia fisiológica. Por el contrario, MUNDO Biotec Drug development los modelos animales tienen una alta complejidad fisiológica, pero no son fáciles de escalar, tienen un alto coste y, basado en la tasa actual de fallo de los ensayos clínicos, no sirven para seleccionar efectivamente los mejores candidatos. Todos estos factores han llevado a la idea del desarrollo de modelos celulares humanos avanzados, que puedan ser usa- dos entre el primer cribado con modelos celulares en pocillos de plástico y los modelos animales. Estos modelos podrían no solamente reducir el uso de los modelos animales, sino que, al reproducir la fisiología y biología humanas de manera más fiel, podrían predecir los efectos del fármaco en las fases clínicas. Así, podríamos tener una tecnología que mejoraría la disponibilidad de nuevas terapias para los pacientes a menor coste, con tiempos de desarrollo menores y con una reduc- ción significativa en el uso de animales de experimentación. Estado de la tecnología en modelos celulares avanzados Los modelos celulares avanzados han sido desarrollados en dos direcciones principales: la generación de organoides/ esferoides y la fabricación de los Organ-on-a-chip. Los organoides/esferoides provienen de los avances en el conocimiento del desarrollo celular y nuevas técnicas de cul- tivo celular. Los esferoides son agregados de células intere- santes para las investigaciones y terapias oncológicas, ya que son sistemas relativamente sencillos de formar y que pueden reproducir parte de las características del microambiente tumoral. Por otra parte, los organoides son pequeños órga- nos autoformados por estímulos de diferenciación celular. Tienen la ventaja de tener una composición celular compleja, que es de gran utilidad en órganos como el intestino, pero la auto-organización de estos sistemas hace que no puedan tener características geométricas controladas, disminuyendo la reproducibilidad de los resultados y la ausencia de ciertas condiciones fisiológicas como una correcta vascularización. El otro tipo de modelo son los Organ-on-a-chip, que sur- gen de la unión de sistemas de microfabricación y los cultivos celulares. Esta combinación tiene la ventaja de poder aunar las características biológicas de distintos cultivos celulares con geometrías fisiológicas controladas. De esta manera, se forman sistemas donde se pueden generar regiones anatómi- cas interesantes, como las bifurcaciones vasculares, además de poder añadir estructuras y materiales como membranas o matrices extracelulares. La combinación de estas tecnologías permite reproducir las características físico-biológicas de los órganos humanos, pero in vitro , de manera reproducible e incluso con la capacidad de realizar múltiples ensayos auto- matizados en paralelo. En los primeros modelos de Organ-on- a-chip tanto las geometrías como las características de las células usadas no se ajustaban a las condiciones fisiológicas, pero con el paso de los años, estos sistemas se acercan cada vez más a los órganos humanos incorporando tamaños, geo- metrías, condiciones de flujos fisiológicos con matrices bioló- gicas y células diferenciadas, como en el caso de las células madre pluripotenciales inducidas. El uso de estos sistemas se ha extendido para cubrir múltiples necesidades como: • Reproducir distintos órganos/sistemas como los vasos sanguíneos, el lecho microvascular, la barrera hematoence- fálica, el hígado, pulmón, cartílago, ojo, corazón, intestino o riñón entre otros. • Simular condiciones en la enfermedad como por ejemplo vasos sanguíneos y retina en condiciones diabéticas o hígado graso no alcohólico. • La aplicación de los Organ-on-a-chip en el descubrimiento de fármacos, siendo una herramienta con gran utilidad en el testado preclínico de fármacos. Estos sistemas son espe- cialmente interesantes para el ensayo de la toxicidad, de la absorción, distribución, metabolismo y excreción (ADME) y de la eficacia de los fármacos sobre la diana terapéutica. En este sentido los Organ-on-a-chip surgen como una de las mejores alternativas para mejorar la fiabilidad de los datos preclínicos, reducir el uso de los modelos animales y poder cambiar drásticamente la tendencia observada en la ley de Eroom. Futuro de los Organ-on-a-chip Cuando hablamos de las posibilidades de los Organ-on-a- chip en el impacto en el descubrimiento de nuevos fármacos no tenemos que pensar en un futuro muy lejano. El número de laboratorios de investigación y compañías farmacéuti- cas que están añadiendo esta tecnología a sus procesos es creciente. Por ejemplo, el número de artículos científicos que usan Organ-on-a-chip crece cada año un 47% como media, indicando la velocidad a la que se incorporan estos siste- mas a nivel científico. Además de este impacto en el mundo académico, los sistemas Organ-on-a-chip tienen una apli- cación directa en el desarrollo de nuevos fármacos, ya que se estima que la incorporación de esta tecnología reducirá el coste de los proyectos de I+D, aumentará la tasa de éxito de los ensayos clínicos y acortará los tiempos de desarrollo. En esta dirección, Franzen y colaboradores publicaron en 2019 un estudio del impacto económico de los Organ-on-a-chip basado en encuestas a expertos, evaluando el efecto espe- rado de la tecnología en los costes de I+D en los próximos 5 años. Como consecuencia el estudio estimó que la aplicación de los Organ-on-a-chip llevarían a una reducción de entre 10 y 26% de los costes de I+D en el descubrimiento de fárma- cos, que tendría como consecuencia un ahorro de entre 169 y 706 millones de dólares por fármaco que llega al mercado. Recientemente, el Innovation and Quality (IQ) consortium rea- lizó un ensayo con 27 fármacos (tanto hepatotóxicos como no tóxicos) usando un Liver-on-a-chip, mostrando que fueron Drug development