Revista Farmabiotec Número 5

58 farmaBIOTEC #5 a tratamiento con este fármaco: (1) DPYD*2A (rs3918290, c.1905+1G>A, IVS14+1G>A); (2) DPYD*13 (rs55886062, c.1679T>G, I560S); (3) DPYD c.2846A>T (rs67376798, D949V); y (4) DPYD c.1236G>A/HapB3 (rs56038477, E412E, en haplotipo B3). Estas cuatro variantes se han asociado con una reducción en la actividad de DPD y un aumento esta- dísticamente significativo en el riesgo de toxicidad. Una vez conocido que variante presenta cada paciente se le asigna una puntuación a cada uno de estos cuatro polimorfismos y la dosis óptima para el paciente dependerá de la actividad cal- culada para DPD en función de la combinación de variantes que presente cada paciente. Otro fármaco donde conocer el genotipo del paciente resulta esencial para su administración segura es el Eliglustat (Cerdelga bajo su nombre comercial), medicamente utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1. Según la EMA, es necesario conocer las variantes genéticas del gen CYP2D6 en cada paciente. Este gen codifica para el enzima principal de metabolización del Eliglustat y conocer su acti- vidad resulta fundamental para corregir las dosis o para su no administración en los pacientes. Se conocen más de 100 alelos diferentes para el gen CYP2D6 y cada uno se asocia con una actividad normal, disminuida o nula del enzima. Así, la presencia de los alelos *1 y *2 se relacionan con una acti- vidad normal, mientras que los alelos *3 y *4 presentan una actividad nula. En base a ellos, los pacientes son clasificados en metabolizadores lentos, metabolizadores intermedios y metabolizadores ultrarápidos, recomendando para cada uno de ellos una dosis diferente y adecuada del fármaco. Estos dos ejemplos y el de muchos otros fármacos ponen en evidencia la importancia de conocer el genotipo de los pacientes antes de la administración de ciertos medicamen- tos, por lo que incorporar estas determinaciones a la práctica clínica resulta de gran utilidad para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Conclusiones En la última década, la medicina personalizada ha ido adquiriendo más importancia y, a día de hoy, los biomarca- dores genéticos tienen un rol considerablemente relevante en ella. El estudio de genotipos que se relacionan con la res- puesta a fármacos ha ido incrementando hasta convertir la farmacogenómica en un campo de gran interés. Los esfuer- zos de la comunidad científica y médica han permitido que la investigación se haya empezado a trasladar a la clínica y, por lo tanto, que se hayan desarrollado métodos de detección para biomarcadores genéticos. Entre ellos, las técnicas basa- das en PCR son especialmente comunes, sobre todo gracias a que, comparado a los métodos de secuenciación, son una opción más económica y rápida que permite estudios preci- sos de genotipado y estudio de variantes. 1. García-Alfonso, P et al. “Consensus of experts from the Spanish Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Society and the Spanish Society of Medical Oncology for the genotyping of DPYD in cancer patients who are can- didates for treatment with fluoropyrimidines.” Clinical & translational oncology: official publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico vol. 24,3 (2022): 483-494. doi:10.1007/ s12094-021-02708-4. 2. European Medicines Agency. “EMA/CHMP EMEA/CHMP/ ICH/437986/2006. Definitions for genomic biomarkers, pharmacogenomics, pharmacogenetics, genomic data and sample coding categories”. (2007). 3. European Medicines Agency. “Cerdelga: EPAR - Medicine overview.” (2018). https://www.ema.europa.eu/en/ medicines/human/EPAR/cerdelga. 4. Huebner, Tatjana et al. “Molecular Genetic Techniques in Biomarker Analysis Relevant for Drugs Centrally Approved in Europe.” Molecular diagnosis & therapy vol. 26,1 (2022): 89-103. doi:10.1007/s40291-021-00567-x. 5. Kane, Megan, and Laura Dean. “Eliglustat Therapy and CYP2D6 Genotype.” Medical Genetics Summaries , edited by Victoria M. Pratt et. al., National Center for Biotecnology Information (US), 22 December 2020. 6. Karch, S.B. Autopsy: Molecular. Encyclopedia of Forensic and Legal Medicine (Second Edition). (2016): 290-296. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800034-2.00041-0. 7. Novelli, Giuseppe et al. “Genetic tests and genomic biomarkers: regulation, qualification and validation.” Clinical cases in mineral and bone metabolism: the official journal of the Italian Society of Osteoporosis, Mineral Metabolism, and Skeletal Diseases vol. 5,2 (2008): 149-54. 8. Ong, Frank S et al. “Clinical utility of pharmacogenetic biomarkers in cardiovascular therapeutics: a challenge for clinical implementation.” Pharmacogenomics vol. 13,4 (2012): 465-75. doi:10.2217/pgs.12.2. 9. PharmGKB. “Annotation of EMA Label for eliglustat and CYP2D6”. https://www.pharmgkb.org/labelAnnotation/ PA166129447. 10. PharmGKB. “Annotation of EMA Label for atazanavir and CYP2C19”. https://www.pharmgkb.org/labelAnnotation/ PA166123421. 11. PharmGKB. “Annotation of EMA Label for capecitabine and DPYD”. https://www.pharmgkb.org/labelAnnotation/ PA166104905. 12. PharmGKB. “Annotation of EMA Label for imatinib and ABL1, BCR, FIP1L1, KIT, PDGFRA, PDGFRB”. https://www. pharmgkb.org/labelAnnotation/PA166104926. 13. PharmGKB. “Annotation of EMA Label for clopidogrel and CYP2C19”. https://www.pharmgkb.org/labelAnnotation/ PA166104841. Biomarcadores