Revista Farmabiotec Número 4

variantes genéticas que pueden provocar que la pro- teína resultante tenga un cambio conformacional dife- rente en cuanto a su estructura y por ende, que afecte a la función de la proteína misma, en algunas isoformas, haciendo que pierda la función para la cuál había sido diseñada.(imaginemos una proteína transportadora que transporta el fármaco dentro de la célula, un cambio en una variante que afecte la estructura de este transpor- tador puede hacer que el fármaco esté en concentración elevada en plasma ya que no puede entrar a la célula y provoque efectos secundarios). Es en este momento, primera década del siglo XXI, cuando los estudios pobla- cionales para determinar variantes diferentes de un mismo gen, adquieren relevancia gracias a la secuen- ciación del genoma humano: Sabemos que la frecuen- cia de los alelos (formas alternativas de un gen) de una variante genética puede variar entre poblaciones huma- nas o regiones geográficas debido a diferencias genéti- cas al cabo de varias generaciones ( por ejemplo debido a migraciones, aislamiento geográfico, deriva genética, etc.), por tanto, el identificar cambios en estas variantes en genes relacionados con fármacos ( farmacogenes), nos permiten estratificar la población en pacientes con buena respuesta (respondedores) o mala respuesta al fármaco (no respondedores). DE GENÉTICA A GENÓMICA ¿Qué papel tienen entonces las técnicas ómicas en los estudios farmacogenómicos? Gracias al desarrollo de estas técnicas en los últimos años podemos utilizar dife- rentes plataformas que nos permiten realizar estudios de asociación genómica (GWAS) a gran escala poblacional. El primer ejemplo son los arrays o chips de genotipado, una plataforma donde tenemos sondas para una repre- sentación de varaintes genéticas de todo el genoma (no todas) en la cual hibridamos la muestra de ADN del paciente y nos permite por tanto “genotiparlo”, determi- nar su marca de ADN. Estos chips nos permiten estudiar la asociación (GWAS) de esas variantes a un carácter biológico determinado, es decir, podemos determinar si una variante determinada de un gen está asociada a un carácter biológico de forma rápida y considerando todo el genoma identificando así genes de riesgo a determinadas enfermedades.. Durante la última década, el desarrollo de técnicas de nueva generación de secuenciación 5 , nos permiten secuenciar más variantes de las que podríamos obtener en un chip (estudios de Secuenciación masiva de DNA), así como estudiar solo las variantes que afectan los exones (zona del gen que se acabará transcribiendo a proteína y donde se localizan más del 80% de las muta- ciones causantes de enfermedades conocidas) mediante secuenciación de exomas. Utilizando ya sea chips de genotipado o técnicas de secuenciación podemos realizar estudios GWAS aplica- dos a farmacogenómica que nos permiten: validar estos genes como dianas terapéuticas (asociando caracte- res de la enfermedad a variantes/genes), determinar el estado de la enfermedad o mecanismo de acción del fármaco (asociando las variantes a efectos biológicos esperados del fármaco), predecir subgrupos (respon- dedores o no respondedores si tenemos variantes aso- ciadas provenientes de un farmacogen) 6 . Estos estudios se pueden dividir en dos grandes grupos: el primero, en determinar la asociación de las variantes a diferentes características del fármaco al inicio del tratamiento (en un ensayo clínico nos permite determinar subgrupos de respondedores y no respondedores) y el segundo, con- siderando el análisis durante el transcurso del análisis clínico para determinar el efecto de estas variantes en la progresión de la enfermedad (comparando la progre- sión en diferentes brazos de un estudio clínico), lo que nos permite responder, entre otras, a estas preguntas: ¿podemos encontrar variantes genéticas que cambian la progresión de la enfermedad? ¿Podemos encon- trar variantes genéticas que cambian la progresión de manera diferente en función del fármaco? En definitiva, la farmacogenómica ha evolucionado en estas últimas décadas gracias a los avances en genómica y al desarrollo de nuevas técnicas ómicas, que nos per- miten incorporar en los ensayos clínicos de un fármaco la variable genética que puede ayudar a desarrollar de manera efectiva un fármaco desde la identificación de su posible diana terapéutica, así como efectos de tolerancia y respuesta. Notas 1. Garrod AE. Inborn errors of metabolism London: Henry Frowde and Hodder Stroughton; 1923 2. Motulsky AG. Drug reactions enzymes and biochemical genetics. JAMA. 1957 3. EichelbaumM et al. A probable genetic defect of the metabolism of sparteine. Biological oxidation of Nitrogen. 1978. 4. Weinshilboum R and Wang L . Pharmacogenomics: Precision Medicine and Drug Response. Mayo Clin Proc. 2017. 5. Schwarz U et al. The Role of Next-Generation Sequencing in Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. Cold Spring Harb Perspect Med. 2019. 6. Tafazoli A et al, Applying Next-Generation Sequencing Platfor- ms for Pharmacogenomic Testing in Clinical Practice. Front. Pharmacol. 2021 77 FARMABIOTEC INVIERNO 2022 biofármacos