Revista Farmabiotec Número 4

EL INDISCUTIBLE PAPEL DE LA FARMACOGENÓMICA EN LA INVESTIGACIÓN FARMACÉUTICA Que la genómica ha ido cobrando más y más importancia en el desarrollo de fármacos en las últimas dos décadas desde la finalización del proyecto Genoma Humano, es algo fuera de toda duda, pero que la farmacogenómica gracias a el desarrollo exponencial de las técnicas de secuenciación genÓMICAS (permítaseme enmascarar el acrónimo en la propia palabra,) ya es una herramienta principal e indispensable en el desarrollo de un fármaco, es un aspecto que merece ser considerado en su justa medida. Antonio Gómez, Senior Manager, Data Science en PLX España En este artículo vamos a intentar expli- car el por qué de su importancia y cómo ha evolucionado su papel en el desarrollo de fármacos en las últimas déca- das gracias a las técnicas ómicas. INICIOS La farmacogenómica es el estudio de la contribución de la genómica a la variación individual de un fenotipo en la respuesta a un fármaco. Esta variación puede ir de una baja eficacia terapéutica a efectos secundarios del fár- maco más o menos graves. 1 El término farmacogenética, no es algo que haya surgido no obstante en las últimas décadas. De hecho, podríamos remontarnos a casi una centuria en el tiempo, cuando Archibald Garrod desarrolló el concepto de “erro- res congénitos del metabolismo” 1 , donde especulaba ya que el metabolismo aberrante de sustancias exógenas podría ser debido a reacciones inusuales a fármacos. Tenemos que esperar treinta años más, a finales de la década de los cincuenta del pasado siglo, cuando el genetista americano Arno Moltulsky introduce por pri- meravez el término y hace referencia de hecho a la genó- mica como tal 2 . Moltulsky sentó las bases donde dejaba claro que la respuesta a un fármaco se debía, al menos en parte, a los efectos de la herencia genética. Durante estos primeros años, la farmacocinética cobra un papel importante en la industria farmacéutica al estudiar los factores que influencian la concentración de un fármaco en una diana terapéutica, y uno de esos factores que se consideraron fue la variación genética en los enzimas que metabolizan el fármaco y que pueden influenciar la concentración del mismo en el plasma 3 , por ejemplo, la variación genética de enzimas importantes en el metabo- lismo de compuestos como el citocromo P-450. Durante los años 80 y 90, se empiezan a clonar y secuenciar estos genes además de otros implicados en la captación y metabolismo del fármaco como transportadores de metabolitos y posibles dianas terapéuticas de los mismos. Estos estudios farmacocinéticos se basaban en fenotipos como la presencia del fármaco en sangre, que se podían determinar fácilmente y que están asociados a variación en la respuesta clínica al del mismo 4 . MÁS GENÉTICA QUE “FARMA“ El cambio de tendencia en el estudio de la farmacoge- nómica viene dado gracias a los estudios del Genoma humano a principios del siglo XXI. Años antes, ya se había empezado a determinar gracias a la secuencia- ción de genes individuales, que la variación observada se debía a cambios en estos genes que codificaban los fenotipos estudiados (niveles de actividad de enzimas como la P-450). Es cuando aparecen los términos iso- formas (una forma de un gen que codifica para una pro- teína totalmente diferente de otra isoforma de este) o SNP (polimorfismo de nucleótido único o variante gené- tica): un cambio en una base de ácido desoxirribonu- cleico (ADN) que implica que un gen codifique para una isoforma u otra del mismo. Estas isoformas del mismo gen se comportaban de manera diferente a la exposi- ción de un fármaco (ya fuere como dianas terapéuticas del mismo o como responsables de su metabolismo), lo que implicó un interés elevado en saber más sobre las FARMABIOTEC INVIERNO 2022 76 MUNDO BIOTECH | biofármacos