Revista Farmabiotec - Número 15

72 farmaBIOTEC #15 La brecha entre los resultados preclínicos y los clínicos pone de manifiesto la limitada capacidad predictiva de los modelos preclínicos actuales, que incluyen cultivos celulares en 2 dimensiones (2D) y estudios en animales. ¿Qué ocurre con los modelos preclínicos tradicionales? Los cultivos en 2D de hepatocitos humanos resultan útiles para realizar estudios rápidos y sencillos de metabolismo y toxicidad, sin embargo, no son capaces de reproducir la compleja fisiología del hígado humano. En los cultivos en monocapa los hepatocitos acaban desdiferenciándose, lo que conlleva una disminución de su actividad metabólica y una pérdida de la estabilidad de las enzimas encargadas de la metabolización de fármacos, como el citocromo P450. Un correcto funcionamiento de estas enzimas es clave para pre- decir los efectos de un fármaco a largo plazo. Reproducir las interacciones célula-célula y célula-matriz extracelular a las que están sometidos los hepatocitos en su entorno ayuda a conservar su funcionalidad e incrementar su potencial predictivo. Los cultivos en monocapa no son com- patibles con este tipo de interacciones. Además, la actividad metabólica de los hepatocitos también se ve favorecida por la introducción en los modelos de células no parenquima - les, que representan el 30% de la población del hígado. La presencia de estos tipos celulares aumenta la expresión de los citocromos en comparación con un cultivo monotípico. A pesar de uso extendido en los ensayos preclínicos, la experimentación en animales conlleva diferencias inter-espe- cies en la expresión de enzimas hepáticas y en la respuesta a los fármacos. Los resultados no siempre predicen de manera fiable la seguridad y eficacia en humanos. Sumado a las implicaciones éticas, la inversión temporal y los altos costes, la necesidad de desarrollar modelos preclínicos alternativos fiables y fisiológicamente relevantes es urgente. Ante esta problemática, los modelos hepáticos in vitro en 3 dimensiones (3D) han surgido como una estrategia para imi- tar de forma más precisa la estructura y función del hígado humano, proporcionando un entorno fisiológicamente rele - vante para el cribado de fármacos. Los esferoides muestran el doble de sensibilidad en la predicción de hepatotoxicidad inducida por fármacos en comparación con otros modelos in vitro Los esfeorides y los organoides son modelos en 3D que permiten que los hepatocitosmantengan sumorfología, pola - ridad y función durante períodos de tiempo prolongados. Su distribución tridimensional permite el contacto célula-célula, y en algunos casos el contacto célula-matriz extracelular. Ensayos clínicos Modelos hepáticos en 3 dimensiones: el futuro para el cribado de fármacos en fases preclínicas Solo 1 de cada 10 fármacos que entran en fase de ensayos clínicos logra obtener la aprobación regulatoria. La industria farmacéutica enfrenta un reto constante: el alto porcentaje de fármacos que fracasan en las fases clínicas a pesar de haber mostrado resultados prometedores en las fases preclínicas. La toxicidad hepática y la falta de eficacia son las principales causas de este fracaso. MUNDO Biotec Natalia Sánchez Romero, PhD R&D Director en BeCytes Biotechnologies.