Revista Farmabiotec - Número 15

58 farmaBIOTEC #15 Desde ese momento, las agencias reguladoras han puesto el foco en revisar la presencia de nitrosaminas en los ingredientes farmacéuticos activos (APIs) y en los productos farmacéuticos. Se anima a los fabricantes y a los titulares de autorizaciones de comercialización a seguir las directrices establecidas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) para gestionar la posible presencia de nitrosaminas en APIs y productos farmacéuticos. Nitrosaminas: un riesgo potencial en el descubrimiento y desarrollo de fármacos Las nitrosaminas son una clase amplia de compuestos químicos que contienen el grupo funcional nitroso (-N=O) unido a una amina. Se forman cuando un compuesto que contiene una amina secundaria o terciaria reacciona con un agente nitrosante, como los nitritos en los excipientes utilizados para formular un medicamento, generalmente en un entorno ácido. Las nitrosaminas pueden formarse durante la síntesis, la fabricación y el almacenamiento en estantería de los pro- ductos farmacéuticos. Su presencia es motivo de preocupación debido a su potencial carcinogénico y genotóxico. Las directrices regulatorias exigen que los fabricantes establezcan si las nitrosaminas podrían estar presentes, utilizando una estrategia de mitigación en tres pasos. La estrategia se basa en: • Paso 1: Evaluación del riesgo. • Paso 2: Pruebas confirmatorias. • Paso 3: Mitigación del riesgo. Cualquier hallazgo en el paso 2 que supere los límites de ingesta aceptable (AI) debe informarse a las agencias regulatorias correspondientes. Este límite generalmente se determina en función de búsquedas en bases de datos y literatura sobre carcinogenicidad y datos de mutagenici- dad bacteriana. Las nitrosaminas son consideradas altamente preocu- pantes por la directriz ICH M7 (R2), que las clasifica como una « cohorte de preocupación » . Algunos grupos estructu- rales son tan potentes que incluso pequeñas cantidades podrían suponer un riesgo carcinogénico significativo, lo que reduce sus límites de AI aceptables. Problemas actuales con las NDSRIs y su potencial carcinogénico El problema se agrava cuando las nitrosaminas están específicamente asociadas con APIs, compuestos cono - cidos como impurezas relacionadas con la sustancia far- macológica nitrosaminas (NDSRIs). Estas nitrosaminas complejas surgen debido a la estructura química inherente del API o sus productos de degradación. MUNDO Biotec Drug development CÓMO GESTIONAR LA CONTAMINACIÓN POR NITROSAMINAS EN LOS INGREDIENTES FARMACÉUTICOS ACTIVOS En 2018, la detección de nitrosaminas en fármacos del tipo sartán, medicamentos para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca, activó todas las alarmas. La presencia de N-nitrosodimetilamina (NDMA) en valsartán fue la primera señal. Más tarde, la aparición de otras nitrosaminas en medicamentos para la acidez y la diabetes demostró que no era un caso aislado, lo que obligó a su retirada preventiva. AMS Biopharma.