Revista Farmabiotec Número 13

#13 farmaBIOTEC 61 varias empresas llevan años trabajando para desarrollar fármacos que inhiban la expresión de microRNAs, y varios de ellos han llegado a desarrollarse en fases clínicas, ninguno de ellos ha sido aprobado todavía. Como ejem- plos representativos del sector, Regulus Therapeutics en Estados Unidos, se ha especializado en el desarrollo de antimiRs contra enfermedades hepáticas, Cardior en Alemania, está centrada en enfermedades de corazón, Resalis Therapeutics desarrolla antimiRs para tratar enfer- medades metabólicas, y Arthex Biotech en España, desa- rrolla antimiRs contra enfermedades neuromusculares. Desarrollo preclínico de antimiRs El desarrollo de antimiRs (en Arthex) sigue un riguroso proceso de optimización y validación para asegurar la selección de los compuestos más efectivos y seguros a la hora de tratar una enfermedad. Este proceso puede aplicarse a cualquier antimiR o patología, y consta de los siguientes pasos. Para comenzar, se realiza una exhaustiva investigación para comprender la patología de la enfermedad objetivo. Esto incluye identificar las causas genéticas y molecu- lares que contribuyen a la enfermedad y determinar las proteínas o microRNAs implicados. Luego, se identifica un microRNA específico que está alterado en los pacien- tes y que desempeña un papel clave en la patología. Este microRNA se convierte en el objetivo terapéutico o diana para el desarrollo del antimiR. El siguiente paso es el desarrollo de oligonucleótidos, donde se diseña y sintetiza una biblioteca de antimiRs que puedan inhibir el microRNA objetivo. Estos antimiRs son oligonucleótidos modificados químicamente para mejorar su estabilidad y eficacia. La evaluación in vitro incluye la transfección de los antimiRs en células huma- nas relevantes para la enfermedad, utilizando diferentes concentraciones para evaluar su efecto. Se determinan los valores de actividad (EC50 y Emax) y toxicidad (TC50) para calcular el índice terapéutico, que ayuda a identificar los antimiRs más prometedores. Además, se utiliza una estrategia de cribado doble para evaluar combinaciones de modificaciones químicas y conjugados hidrofóbicos que permitan una mejor entrada a la célula y así medir la actividad biológica y la posible citotoxicidad de los anti- miRs. Este tipo de cribado permite identificar los antimiRs más efectivos y menos tóxicos. Posteriormente, estos antimiRs seleccionados se administran en modelos animales de la enfermedad para Biofármacos