Revista Farmabiotec Número 23

#23 farmaBIOTEC 59 composición del estroma. La microdisección virtual, pro - puesta por Moffitt y colaboradores (7) , permitió separar señal tumoral de la estromal para revelar subtipos especí - ficos de cada compartimento, un aspecto crítico en PDAC debido a su alto contenido estromal y al riesgo de confun - dir la señal del microambiente con la de la célula tumoral. La validación clínica de estos subtipos se ha reforzado en cohortes independientes, incluyendo estudios que inte - gran rasgos del tumor y del microambiente para estratifi - car el pronóstico (8, 9) . En paralelo, el desarrollo de tecnolo - gías como single‑cell, RNA‑seq y transcriptómica espacial han acelerado el campo, permitiendo definir ecosistemas celulares complejos, que incluyen estados tumorales basal y clásico. Desde una perspectiva traslacional, la hipótesis más robusta para la estratificación de pacientes no se basa únicamente en el subtipo tumoral, sino en la combinación (estado tumoral) × (estado estromal/inmune), ya que este acoplamiento condiciona la resistencia a quimioterapia, la sensibilidad a inmunoterapia y la aparición de vulnerabili - dades contextuales, como la hipoxia o la exclusión inmune (10, 11) . En la práctica, no basta con observar la sobreexpresión de un gen aislado, hay que identificar qué programa bio - lógico domina (p. ej., hipoxia, respuesta inmune) y en qué tipos celulares se expresa. Así, una firma de matriz extra - celular suele reflejar fibroblastos del estroma más que la célula tumoral, y eso cambia su interpretación clínica y la priorización de dianas terapéuticas. Un ejemplo reciente muestra cómo una estratificación robusta emerge al conectar genética germinal, expresión tumoral e inmunofenotipo. Langtry et al. evaluaron varian - tes en 111 genes del complemento en PanGenEU y UK Biobank, añadieron capas funcionales y validaron pronós - tico en cuatro cohortes independientes (PanGenEU, TCGA, ICGC-CA e ICGC-AU) (12) . En análisis gene-based detecta - ron asociaciones con riesgo para FCN1 y PLAT y señales limítrofes para VTN, CD46, F2RL2 y A2M (12). Además, definieron una firma (IGHG3, IGKC, IGHM, F2R, F2RL2, CFI, A2M) cuya alta expresión se asoció con reducción del 32% de mortalidad y un microambiente inmune más activo, con expansión clonal de células B en tumores de alta firma (12) . En conjunto, refuerza que la estratificación clínica gana potencia cuando integra susceptibilidad germinal, conse - cuencias regulatorias y estados celulares del microam - biente ligados a pronóstico, en lugar de limitarse a “genes diferenciales”. El papel de la metabolómica El PDAC presenta una fuerte reprogramación meta - bólica, que incluye adaptación a la hipoxia, remodelado lipídico, alteraciones en el metabolismo de aminoácidos y dependencia de rutas anapleróticas. Desde la perspec - tiva de biomarcadores, la metabolómica aporta dos ven - tajas traslacionales clave: (i) refleja fenotipo funcional y (ii) puede medirse en matrices accesibles, como plasma, suero u orina, lo que facilita el seguimiento longitudinal. En los últimos años se han publicado revisiones siste - máticas y estudios de plasma prediagnóstico que propo - nen firmas multimetabolito para la detección temprana o la estratificación de pacientes, a menudo complementa - rias a marcadores clásicos como CA19‑9 (13, 14) . Además, la metabolómica puede actuar como un “ readout ” temprano de respuesta, ya que los cambios metabólicos pueden preceder a las respuestas radiológicas o a modificaciones macroscópicas. La metabolómica exige cautela. Muchas “firmas” fun - cionan bien en la cohorte de descubrimiento, pero no se reproducen fuera si no se controlan bien las variables prea - nalíticas, los efectos de lote y los factores de confusión (comorbilidades como diabetes o pancreatitis y la medi - cación). Por eso son clave la validación multicéntrica y un análisis preespecificado. El paso a modelos integrativos La integración multiómica exige pasar de análisis uni - variantes a modelos integrativos por retos estadísticos y biológicos. En este contexto, la IA aporta estrategias com - plementarias como early fusion, latent fusion, ensembles, modelos guiados por redes/rutas y enfoques explicables para vincular predicción con variables o vías relevantes. La literatura converge en que la IA es clínicamente útil cuando traduce patrones multivariantes en hipótesis Biomarcadores