Revista Farmabiotec Número 7

54 farmaBIOTEC #7 #7 farmaBIOTEC 55 condroplastia que consiste en la extirpación de los trozos de cartílago que se han roto y separado del resto del tejido. Sin embargo, la condroplastia resulta ser una solución a corto plazo, ya que el cartílago que queda en la articula- ción es más susceptible al desgaste y el paciente vuelve a desarrollar lesiones. En la microfractura se penetra el hueso para permitir que la médula ósea llene el defecto osteocondral, para así aprovechar las capacidades rege- nerativas de las células madre presentes en este tejido. Sin embargo, el tipo de cartílago que se forma es mecánica- mente inferior al resto del tejido y termina por dañarse de nuevo. La mosaicoplastia, también conocida como tras- plante osteocondral autólogo, consiste en recoger cartílago de articulaciones que no soportan peso y trasplantarlo en la lesión. Debido a la cantidad limitada de cartílago autó- logo y la falta de autoregeneración, sólo pequeñas cantida- des pueden ser extirpadas y trasplantadas a las lesiones, y por lo tanto sólo lesiones pequeñas pueden ser tratadas. Además, el tejido trasplantado tiende a no integrarse bien con el resto del cartílago y vuelve a degenerarse con el tiempo. Cuando todas estas intervenciones fallan, el último recurso es la artroplastia total, conocida también como el reemplazo total de la articulación por una prótesis. Aunque como resultado el paciente adquiere mayor movilidad sin dolor, una prótesis nunca será tan buena como la articula- ción original. Además, con los años tienden a desgastarse, necesitando cirugía de revisión donde se extrae el primer implante y se coloca una nueva prótesis. Está claro que necesitamos nuevas terapias y tecnolo- gías médicas para solucionar el problema de la artrosis degenerativa, y algunas técnicas de regeneración de cartí- lago más modernas ya han comenzado a surgir, principal- mente la implantación de condrocitos autólogos (ACI por sus siglas en inglés), y más recientemente la implantación de condrocitos autólogos con asistencia de matriz (MACI) y condrogénesis autóloga inducida por matriz (AMIC). Aunque estas técnicas han obtenido resultados positivos en ensayos clínicos recientes, los pacientes incluidos en dichos ensayos tenían condi- ciones quirúrgicas casi ideales, mientras que pacientes con casos de artrosis más severa y comorbilidades han sido sistemáti- camente excluidos. El motivo es simple: las tecnologías tienen un mayor riesgo de fra- caso en estos pacientes. Es sencillamente indignante que la mayoría de los pacien- tes, y los que están más necesitados de soluciones, se encuentra en estos grupos excluidos: edad mayor de 55 años, tamaño de la lesión mayor de 8 cm2, la presencia de comorbilidades como diabetes, y situa- ciones en las que la articulación está mecá- nicamente comprometida (índice de masa corporal mayor a 35, lesiones meniscales, inestabilidad del ligamento, contusiones de beso, etc.). Estudios clínicos ini- ciales de MACI revelaron que, mientras que MACI tenía un índice de fracaso del 4% en el grupo de “pacientes ideales”, éste subía hasta el 87% en casos de artrosis severa avan- zada con comorbilidades. No obstante, en lugar de excluir a estos pacientes de los ensayos, la comunidad científica debemos entender las limitaciones de las terapias y traba- jar para el desarrollo de tratamientos más inclusivos. A nivel de investigación, estamos trabajando ya en sol- ventar algunas de las limitaciones de las terapias rege- nerativas actuales para incluir a estos grupos histórica- mente excluidos. Por ejemplo, la exclusión de mayores de 55 años es debida a la limitada capacidad regenerativa a medida que envejecemos. Una avenida prometedora es el uso de factores de crecimiento en las matrices, que se liberen de forma localizada en el cartílago y promuevan el crecimiento y la diferenciación celular. Algunos ejemplos de estos factores de crecimiento son el tumour growth factor (TGF-B1) o el bone morphogenetic protein 2 (BMP- 2), entre muchos otros. Pero no son todo buenas noticias: la liberación de estos factores de crecimiento es a menudo ineficaz, con perfiles de liberación demasiado rápidos para ejercer un efecto significativo en células, lo que lleva al uso de cantidades industriales de estas moléculas altamente potentes y, a menudo, carcinogénicas. Por ejemplo, Infuse es una tecnología médica usada en algunos países para el tratamiento de defectos óseos y osteocondrales, basada en una matriz de colágeno que contiene 1.5 milígramos de BMP-2. Para establecer una comparativa, se necesitaría recolectar BMP-2 de aproximadamente dos estadios del Camp Nou llenos (unas 200.000 personas) para tener sufi- ciente proteína para tratar a un paciente. Como resultado, los pacientes sufren formación de hueso ectópica, disfun- ción neurológica y cáncer, entre otros efectos secundarios. La FDA puso la etiqueta de “black box warning” a este pro- ducto hace más de una década, y sin embargo se sigue Terapia celular utilizando en ciertas aplicaciones por falta de alternativas mejores. Un área de mejora en que la comunidad científica trabaja de forma implacable es la liberación controlada e inteligente de estas moléculas, para permitir un uso menor y más eficaz, lo que disminuiría los efectos secundarios y el coste de estas tecnologías. Por otra parte, lesiones mayores de 8 cm2 y articula- ciones comprometidas mecánicamente presentan otro tipo de retos para la comunidad científica, centrados prin- cipalmente en imitar el entorno mecánico del cartílago sano que ha sido afectado por la artrosis. No obstante, los biomateriales que normalmente se emplean, como colá- geno o ácido hialurónico, suelen ser blandos, lejos de las propiedades mecánicas del cartílago al que intentan imi- tar. Esto tiene repercusiones a varios niveles. En primer lugar, matrices blandas no son capaces de soportar el peso de una persona haciendo actividades diarias como caminar, correr o subir escaleras, lo que implica un fracaso de la tecnología. En segundo lugar, las células responden a las propiedades mecánicas de su entorno, las cuales promueven su diferenciación, proliferación y generación de nuevo cartílago sano. En otras palabras, matrices que no recapitulan el entorno mecánico del cartílago sano no promoverán la condrogénesis y regeneración de cartílago. Finalmente, estudios recientes sugieren que los condroci- tos responden diferente a fármacos en función del entorno mecánico. Es decir, fármacos que tienen un efecto tera- péutico en condrocitos residentes en cartílago sano pier- den su eficacia en condrocitos localizados en cartílago afectado por artrosis degenerativa. La restauración de la biomecánica del cartílago es a menudo un aspecto pasado por alto y, sin embargo, de suprema importancia promover la regeneración de este tejido. Más allá del impacto social, la artrosis tiene un impacto económico de más de 8.000 millones de euros anuales únicamente en costes directos, y condena a una pobla- ción joven y aún en edad de trabajar a una vida con dolor crónico. Como resultado, la artrosis cuesta cada año más de 27.000 millones de euros en bajas médicas y discapa- cidad permanente. La buena noticia es que la comunidad científica somos conscientes y cada vez entendemos más esta compleja enfermedad y los matices que aún necesi- tan ser abordados para el desarrollo de terapias eficaces e inclusivas. Terapia celular