Revista Farmabiotec Número 5

52 farmaBIOTEC #5 de dosis, seguidos de cohortes de pacientes sorprendentemente grandes en las que se operan múltiples estudios paralelos siguiendo un mismo protocolo 6 . Dentro de este nuevo enfoque encontramos los basket protocols que evalúan una misma terapia dirigida a diversos tipos tumorales que comparten altera- ciones moleculares comunes; los umbrella protocols , que tes- tan una batería de fármacos diferentes dirigidos a biomarcadores predictivos conocidos presentes en un único tipo de cáncer; y los platform protocols , que analizan varias hipótesis simultánea- mente frente a varios tipos de tumores a la vez. Además, este tipo de ensayos pueden permanecer abiertos de forma continua y se pueden añadir o eliminar fármacos o grupos de pacientes cuando se requiera. Entre los tratamientos dirigidos a biomarcadores moleculares, debemos hacer una mención especial a las terapias dirigidas “agnósticas de tumor” , que actúan contra tumores que pre- sentan una alteración molecular determinada, con independen- cia del tipo tumoral del que se trate. Hasta la fecha, la FDA ha aprobado hasta cinco fármacos con indicación agnóstica 3 . Entre 2017 y 2020, pembrolizumab (Keytruda) fue aprobado para tra- tar pacientes con tumores sólidos e inestabilidad de microsatéli- tes alta (MSI-H), deficiencia en la vía de reparación de errores en el apareamiento de bases del DNA durante la replicación (MMR) o tumores que presentan alta carga mutacional (TMB-H). Entre 2018 y 2019, larotrectinib (Vitrakvi) y entrectinib (Rolytrek) fue- ron autorizados para pacientes pediátricos y adultos con tumores sólidos que presentan una fusión génica del gen NTRK sin muta- ción de resistencia adquirida. En 2021 fue dostarlimab-gxly (Jemperli) el que recibió aprobación americana para su uso en pacientes adultos con tumores sólidos y deficiencia en la vía MMR. Finalmente, en 2022 la FDA acordó el uso de selpercati- nib (Retevmo) para pacientes adultos con tumores sólidos que presentan una fusión génica en el gen RET. En todos los casos, estas terapias son una opción cuando el cáncer es avanzado o metastático o irresecable, ha progresado con el tratamiento pre- vio o después de él y en caso de no haber otras opciones satis- factorias de tratamiento. Biopsia líquida Tradicionalmente, las muestras obtenidas para llevar a cabo el diagnóstico molecular tumoral mediante NGS provienen de biop- sias de tejido tumoral primario ometastásico. Sin embargo, puede ocurrir que la muestra tumoral no sea accesible para su biopsia, no haya cantidad suficiente, no sea representativa del tumor o que la toma de muestra suponga un alto riesgo para el paciente. Para dar solución a estos y otros problemas de la biopsia sólida, surge la biopsia líquida , una técnica emergente considerada en algunos contextos como alternativa a la biopsia tradicional. La biopsia líquida se realiza a partir de una muestra de sangre, orina u otro fluido corporal, con el objetivo de buscar células can- cerosas o pequeños fragmentos de ADN, ARN u otras moléculas liberadas por las células tumorales en los fluidos corporales del paciente. La NGS aplicada a la biopsia líquida permite identificar las alteraciones genéticas tumorales más representativas, tanto del tumor primario como metastásico, de forma rápida, sensible y mínimamente invasiva. Además. dado que se trata de un método mínimamente invasivo, la biopsia líquida permite tomar múltiples muestras a lo largo del tiempo. Esta característica representa una importante ventaja respecto a la biopsia sólida, ya que permite estudiar la evolución molecular del genoma tumoral “a tiempo real”, proporcionando información muy valiosa en cuanto al tipo de cambios genéticos o molecula- res que se están produciendo en el tumor y detectar precozmente recaídas. Esto, a su vez, va a ser determinante para elegir el trata- miento más adecuado en cada momento, monitorizar la eficacia Terapia y diagnóstico génico