Revista Farmabiotec Número 13

#13 farmaBIOTEC 55 recombinación homóloga (HRD). Esta característica se ha utilizado para desarrollar fármacos que, de manera espe- cífica, ataquen a las células tumorales que presentan esta alteración, como los inhibidores de PARP. La HRD puede deberse a defectos en varios genes y es un evento frecuente, siendo aproximadamente la mitad de las mujeres con cáncer de ovario seroso de alto grado las que presentan HRD, es decir, un alto grado de inestabili- dad genómica. En estos casos, los inhibidores de PARP han supuesto una revolución, demostrando importantes beneficios en pacientes con cáncer de ovario que presen- ten mutación en BRCA y/o HRD. El mecanismo de acción de esta terapia es el bloqueo de la función de PARP en las células cancerosas, lo que significa que no pueden reparar ciertos tipos de daños en el ADN. Es decir, en un tumor HRD positivo en el que las células cancerosas tienen más dificultades para repararse a sí mismas, los inhibidores de PARP bloquean aún más este mecanismo de reparación provocando la muerte de éstas, lo que se conoce como letalidad sintética. De este modo, se puede parar la expan- sión de estas células cancerosas. Así mismo, varios ensayos clínicos han demostrado que el estado mutacional de BRCA y HRD afecta a la quimiote- rapia de primera línea, así como a la respuesta a la terapia de mantenimiento con PARP-i y, por tanto, a la superviven- cia libre de progresión y a la supervivencia global. Hasta la fecha, tanto las principales guías clínicas euro- peas como las americanas (ESMO, NCCN) recomiendan el análisis de los genes BRCA1/2 en todas las pacientes diagnosticadas de cáncer de ovario de alto grado, para la búsqueda de mutaciones somáticas y germinales y la realización de un test HRD, con el fin de identificar a las pacientes que obtendrían un mayor beneficio de la tera- pia con inhibidores de PARP. En consecuencia, existe una necesidad urgente de desarrollar pruebas de HRD cada vez más fiables, superando las limitaciones actuales, ya que desempeñan un papel clave en el proceso diagnóstico y terapéutico, además de tener un valor pronóstico y pre- dictivo para las pacientes. En EE. UU. se han establecido que los tests diagnósticos únicos recomendados para el diagnóstico molecular HRD sean aquellos tests con marcado FDA (CDx). Sin embargo, en Europa cada laboratorio podrá decidir el test que mejor prefiera. Los criterios de selección del test podrían ser que tenga una validación del algoritmo HRD sustentada con una validación clínica y la facilidad para su puesta a punto en la rutina diagnóstica del laboratorio. En España concretamente, el pasado mes de enero se publicó el catálogo común de pruebas genéticas en el que se incorpora la obligatoriedad de realizar diferentes diag- nósticos genéticos, entre ellos el estudio de HRD para las pacientes con cáncer de ovario. Por tanto, existe tanto una evidencia clínica como una propuesta de incorporación en el manejo clínico. Solo falta proporcionar y facilitar a los hospitales la manera de poder incorporar el diagnóstico de HRD a la rutina diagnóstica, para que las pacientes puedan verse realmente beneficiadas, objetivo hacia el que nos dirigimos. Terapia génica