Revista Farmabiotec Número 25

62 farmaBIOTEC #25 marca temporal. Cumple de forma nativa los principios ALCOA+ que el Anexo 11 revisado exige. ISA-88 y los atributos críticos de calidad: el vínculo regulatorio que ICH Q8 y Q11 exigen La guía ICH Q8 (Pharmaceutical Development) esta - blece el principio de Quality by Design (QbD): la calidad del producto biológico no se analiza al final del pro - ceso, se diseña dentro de él. ICH Q11 (Development and Manufacture of Drug Substances) extiende este principio explícitamente a biotecnológicos y especifica que los parámetros críticos de proceso (CPPs) deben identifi - carse, controlarse y monitorizarse en relación directa con los atributos críticos de calidad (CQAs) del producto. Sin embargo, este vínculo entre CPP y CQA, que las guías ICH exigen como fundamento del dossier regulatorio, no puede demostrarse electrónicamente sin una arquitec- tura ISA-88 correctamente implementada. En un bioproceso, la temperatura de fermentación, el pH, la concentración de oxígeno disuelto o la tasa de adición de nutrientes son CPPs cuya variación impacta directamente en el perfil de glicosilación del anticuerpo, en la actividad biológica del producto o en la proporción de agregados, que son CQAs con consecuencias directas sobre eficacia y seguridad. El regulador, en una inspec - ción de dossier CMC, puede preguntar: ¿puede demostrar electrónicamente que durante la Fase de Crecimiento Exponencial del lote B2025-0341, el CPP de pH se man - tuvo dentro del rango validado de 6,95 a 7,05, y que el dato fue capturado de forma contemporánea por el sis- tema de control bajo la Master Recipe aprobada en el registro del medicamento? Sin ISA-88, esa pregunta exige una reconstrucción manual que introduce exactamente la incertidumbre que el regulador quiere eliminar. ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System) añade una capa adicional: exige que el sistema de calidad farma - céutico incluya la monitorización continua del proceso y la detección proactiva de desviaciones. La Revisión Periódica del Producto y el Análisis de Tendencias de los CPPs que ICH Q10 exige de forma sistemática solo son realizables con datos estructurados conforme a ISA-88: datos atribuibles a una fase concreta, a una receta apro- bada, a un equipo específico, comparables entre lotes con plena confianza en su homogeneidad semántica. Sin ISA- 88, el análisis de tendencias entre lotes se convierte en un ejercicio estadístico sobre datos heterogéneos cuya comparabilidad el regulador puede cuestionar. ISA-88 y Process Analytical Technology: la arquitec- tura que da valor regulatorio al dato en línea La guía de la FDA sobre Process Analytical Technology (PAT, 2004) establece que los instrumentos analíticos en línea, espectroscopia Raman, NIR, sondas de biomasa, medidores de glucosa y lactato en línea, deben integrarse en el sistema de control del bioproceso de forma que los datos generados sean parte del registro oficial del lote y puedan auditarse en el contexto de la fase de proceso en que se obtuvieron. Esta integración, que la FDA describe como el fundamento del control de proceso en tiempo real, es arquitectónicamente imposible sin ISA-88. Sin ISA-88, el dato de una sonda Raman en línea llega al historian como un valor numérico: concentración de glucosa = 3,2 g/L. El sistema no sabe si ese dato corres - ponde a la fase de crecimiento exponencial o a la fase de inducción. No sabe si estaba activa la receta de produc- ción aprobada o una versión en desarrollo. No sabe a qué lote corresponde si el sistema de control no ha capturado ese contexto de forma automática y estructural. El dato existe, pero carece del contexto semántico que el regu - lador exige para considerarlo parte del registro oficial del lote. Con ISA-88, ese mismo dato llega contextualizado: Planta/Barcelona/BiorreactorR101/FaseInducción/ GlucosaEnLinea = 3,2 g/L [Batch_ID: B2025-0341, Master_ Recipe: mAb-HER2_v3.1_QA_Aprobada, Timestamp_ NTP: 2025-05-20T14:35:22.123Z]. El dato es Atribuible, Contemporáneo, Original y vinculado a una receta apro- bada. Cumple PAT. Cumple ALCOA+. Cumple ICH Q11. Y puede incorporarse al dossier CMC como evidencia de control de proceso en tiempo real sin reconstrucción manual. Normativa y regulación La implementación de ISA- 88 en biomanufactura no requiere sustituir equipos ni sistemas de control. Se trata de reestructurar la lógica de control y la gestión de datos sobre la infraestructura instalada, aplicando los tres modelos del estándar, físico, procedimental y de recetas, al contexto específico del bioproceso.